药学研究技术要求的发展范文

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1我国药学研究技术要求的发展历程

迄今为止，我国化学药品注册药学研究技术要求的发展过程大体上可以划分为3个阶段。

1．1起步阶段2003－2008年为起步阶段。在此期间，我国先后起草并实施了10余项和化学药品药学研究相关的技术指导原则，涉及原料药制备和结构确证研究、制剂研究、质量控制分析方法验证、杂质研究、残留溶剂研究、质量标准建立的规范化过程、稳定性研究等药学研究的主要内容，建立了药学研究技术规范的基本框架。另外，在这些指导原则的起草中，不同程度地参考了当时ICH已有的指导原则，以及美国FDA、欧盟EMA的指导原则，引入了部分国际通行的技术要求和标准。这些技术指导原则的实施是我国药品注册发展历史上具有里程碑意义的事件，为推动我国药学研究和审评的规范化、科学化发挥了重要作用。当然，限于当时的经验和认识，在这些指导原则中，一些技术问题并未探讨清晰，一些研究要求也不够明确，导致了后续理解和执行上的较大差异。特别是，这些指导原则主要针对药学研究某一具体内容，未从药品质量控制体系的角度建立各研究内容之间的内在联系。正因为此，尽管《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》等中明确提出“药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合”，但在实际的药品研发和审评工作中还是更为重视质量标准的终点控制作用，而忽视生产过程控制对保证药品质量的重要作用。

1．2局部调整阶段伴随2006年启动的“全国整顿和规范药品市场秩序专项行动”和2008年启动的“过渡期集中审评”，药学技术要求进入局部调整阶段。国家食品药品监督管理局于2008年先后的《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》、《化学药品技术标准》等技术文件体现了调整的思路。第一是基于风险分析，完善高风险药品的技术要求。例如，基于对注射剂安全性风险的认知，《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》中提出了注射剂无菌保证水平、灭菌/无菌工艺选择和验证的要求，强化了杂质研究的要求，明确了与辅料相关的安全性问题及相应技术要求等。第二是基于过程控制和终点控制相结合的药品质量控制理念，更加重视工艺研究与工艺放大、生产过程控制。例如，在已有技术指导原则基础上制定的《化学药品技术标准》中，进一步强调了“原料药生产的过程控制是原料药质量控制的重要部分”、“原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量(例如杂质、晶型等)的变化”，并细化了原料药的生产过程控制、生产规模等要求。这一特定时期的技术文件主要用于支持各专项工作的开展，尽管对药学研究的部分技术要求进行了完善，但系统性不足。为从根本上解决我国药学研发中存在的突出问题，还需要基于药品研发的基本规律、围绕药品质量控制体系的构建系统性地整合、完善药学研究的技术要求。

1．3系统整合阶段“过渡期集中审评”高达74.2%的不批准率，较为集中地暴露出当时我国药学研发特别是仿制药药学研发方面的一些突出问题:就药学研究的整体而言，未能清晰定义研制药品的目标质量特性，未能围绕目标质量特性开展系统的研究工作，研究内容相互脱节，未能基于系统研发建立完善的药品质量控制体系;就药学研究的具体内容而言，原料药工艺研究、制剂的处方工艺研究杂质研究等诸多方面不够深入，无法为药品质量控制体系的建立提供充分的支持数据。问题产生的原因是复杂的、多方面的，例如研发经验、能力和投入普遍不足，对药学研发目的、药品质量控制理念的认识存在偏差;指导原则不完善、不具体，对指导原则的理解和执行不到位等等。为持续提高我国药品研发的水平，更好地保证上市药品的质量，在集中审评之后，我国开始对药品注册的相关技术要求进行系统的整合。就药学而言，一方面，针对药学研究的各具体内容，进一步完善技术指导原则。除参考国际通行的技术要求对已有指导原则进行修订完善外，为弥补空白，2009年药品审评中心还启动了国外技术指导原则的翻译和转化工作，希望通过吸收、借鉴、转化的方法，加速我国技术指导原则体系建设，并进一步提升我国药学研究技术要求与国际标准的一致性。另一方面，基于科学和风险控制的考量，根据仿制药、创新药等不同类型药物各自的研发特点合理确定不同研发阶段的技术要求，相继推出《化学药品CTD格式申报资料撰写要求(药学部分)》、IND申请药学研究信息汇总表(审评模版)及年度报告制度等，期望进一步提升药学技术要求的科学性、系统性，并推动药学申报资料格式和内容与国际接轨。

2我国药学研究技术要求的发展现状

试行药学研究资料CTD格式申报、调整IND申请药学审评模式等一系列举措的出台，反映出我国对化学药品的药学研发和审评有了新的认识，同时在确立药学研究技术要求的指导理念上有了新的变化。在科学和风险原则下，系统质量控制、药学研发阶段性以及质量联接等理念成为当前阶段调整和完善药学研究技术要求的指导性理念。

2．1系统质量控制国际上，药品质量控制理念正经历由检验控制质量向质量源于设计简称过渡，基于QbT的传统方法(与基于QbD的增强方法在药品研发中并存。当前，我国的药学研发基本上还是采用传统方法，QbD的运用尚需时日。但是，无论采取何种研发方法，均需要基于对产品和生产工艺的理解制定相应的控制策略，以保证工艺性能和药品质量。在QbT理念下，控制策略更依赖于批准的工艺规程以及中间体、终产品的检验。在QbD理念下，控制策略是采用系统的基于科学和风险的方法建立，通过在药品研发过程和生产过程中获取丰富的知识和信息，达到对产品和生产工艺的深入理解，进而建立设计空间、质量标准和生产控制。ICHQ6A明确指出“质量标准是质量保证体系的重要组成部分，但不是惟一的内容”。即使采用传统的研发方法，原料药、制剂的质量控制体系也应至少包括如图1所示的多方面的内容，单纯依靠对终产品的检验无法保证药品质量。如前所述，在一段时期内，无论研发还是审评，在对质量控制体系的认识上，更为重视质量标准，而忽视生产过程控制等其他方面。我国于2010年推出化学药品药学研究资料CTD格式申报，原因之一就是希望通过CTD格式强化工艺研究和控制的要求，以在药品研发和审评中真正落实过程控制和终点控制相结合的系统质量控制的理念。CTD是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件，自2003年以来，全球多数药品监管机构已陆续采用了这一格式作为法定的申报资料格式。如表1所示，CTD药学部分通过模块化方式清晰展现药品质量控制体系的各个方面，强调对工艺的研究和控制，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念。虽然CTD(药学部分)只是一个格式文件，但是对于我国系统整合药学研究技术要求而言，发挥了技术框架的作用。随着CTD格式申报的试行，系统质量控制理念逐渐得到认同，药学研究技术要求也有了较大调整，例如更加强调工艺放大研究、关键工艺步骤/工艺参数的界定和控制、历史批次的生产信息和质量数据汇总分析、杂质谱的分析和研究等。

2．2药学研发阶段性系统质量控制的理念主要用于指导确立新药生产申请和仿制药申的药学技术要求，药学研发阶段性的理念则主要用于指导确立创新药研发过程中临床申请的药学技术要求。创新药的药学研究具有明显的阶段性，表现为生产规模随研发进程逐渐放大，质控体系也随研发进程逐渐完善。在各个研发阶段，创新药药学研究的目的不同，研究的深度和广度也不同，药学研究的技术要求需要根据研发阶段有所区分。当然，仿制药的研发也呈现一定的阶段性特点，特别是在我国当前实施的“一报两批”注册程序下，对人体生物等效性试验前后的技术要求也应有所区分。我国的药品研发和药品审评起步于仿制药，无论药品注册的法规体系还是技术要求，均带有很深的仿制药思维烙印。例如，未按照创新药所处研发阶段对其药学研究要求加以区分，对早期临床阶段的药学研究技术资料要求过多过高，几乎与申报生产阶段的要求等同;对于创新药研发期间的变更缺少相应的管理对策和技术对策，研发期间的合理变更受到限制。随着我国创新药研发的起步以及药物研发的全球化，药品注册管理制度和技术要求亟须考虑创新药的研发特点而加以完善。2012年，药品审评中心发出“关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知”，开始对创新药IND阶段的药学技术要求进行重大调整，以使其与创新药研发的阶段性特点相适应。同时，建立创新药药学动态跟进的审评模式，以有效发挥药品审评在创新药研发过程中“鼓励创新”和“控制风险”并重的作用。基于药学研发阶段性的理念，药品审评中心推出以下举措:①明确在创新药开发过程中，药学研究的深度和广度取决于药物所处的临床研究阶段、受试者的数量和研究周期、药物结构和作用机制的新颖性、剂型和给药途径、已暴露的和潜在的风险等因素的综合考虑。在早期临床研究阶段，要重点关注与安全性相关的药学研究内容，避免跨越研发阶段提出过高的技术要求。②建立药学研究年度报告制度，以使随研发进程更新的药学研究数据能够滚动提交，一方面可及时发现潜在的安全风险并保证整个研发过程中药学数据的完整性，另一方面也为建立创新药研发过程中的变更管理机制奠定基础。③针对创新药研发过程中关键决策点的关键问题建立沟通交流机制。就药学而言，考虑到Ⅲ期临床研究在支持药品上市注册中的关键作用，特别明确申请人可在Ⅱ期临床结束之后、Ⅲ期临床开始之前，与审评机构共同讨论III期临床试验所用样品的生产要求以及后续的药学研究计划等，以保证申请人在申报生产时能够提供充分的、可供评价的药学研发数据。

2．3质量联接质量联接是指在药品研发过程的各个阶段之间，以及从研发到商业生产直至最终撤市的整个生命周期内建立药品质量的关联。在药品的整个生命周期内，与安全性、有效性相关的重要质量属性应保持稳定，对可能影响药品重要质量属性的各种变更需要进行充分的评估。《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中对于已上市药品药学变更的研究要求就体现了质量联接的理念，同样在研发过程中的各种变更也需要基于这一理念确立合理的技术要求。药学研发一般是从实验室的小试开始，经历中试放大、技术转移、工艺验证而最终实现商业生产，这是一个有逻辑的、逐级推进的过程。从小试直至商业生产的过程中，必然会涉及批量、生产地点、生产设备、工艺参数等诸多方面的变更;对于创新药，甚至剂型、规格等也可能随研发进程发生改变。为保证研发的顺利推进，并保持药品在整个生命周期内质量的稳定，需要建立药品研发过程中各个环节之间以及变更前后的质量联接。特别是，用于支持药品上市的安全性、有效性数据并不是来源于商业生产批次，而是来源于研发过程中的有限批次，例如用于创新药关键的Ⅲ期临床试验或者用于仿制药人体生物等效性试验的批次。为了保证上市药品始终能够与临床研究用样品具有相同的安全性和有效性，需要建立关键的临床研究(包括生物等效性研究)批次与商业生产批次之间的质量联接，证明上市药品与临床研究用样品具有一致的质量特性。因此，对于关键的临床批次与商业生产批次在工艺、生产地点、批量、生产设备、原材料供应商等方面的主要差异需要进行充分讨论，评估这些差异对药品质量的潜在影响。近年来，基于质量联接的考虑，药品审评中心进一步明确了药学方面的相关要求。例如，对于创新药关键的临床试验、仿制药人体生物等效性试验所用样品的生产及其批量的要求，以及对于关键临床试验批次的批生产记录、拟定商业规模的空白批生产记录提交和进行比较的要求等，其目的就是要建立临床试验样品与上市药品的质量联接，以保证二者质量特性的一致性。在创新药早期临床试验申请中，对于动物安全性评价试验所用样品的制备信息和质量数据提交的要求、并与人体试验拟用样品相应信息进行比较的要求，以及对于创新药研发过程中的变更研究要求等，其目的就是要建立药品研发过程中不同阶段之间的质量联接，使前期研发数据能够支持后续的研发。

3我国药学研究技术要求的发展趋势

10年来，我国化学药品药学技术要求渐成体系，且科学性有了显著提升。但是，和药品监管发达国家相比，在一些具体要求上仍有较大的提升和完善空间，同时ICHQ8，Q9，Q10以及Q11等中所阐述的国际公认的先进研发和生产理念、药品质量体系和质量风险管理理念等也需要进一步融入到我国的药学研究技术要求中。总体而言，进一步基于科学和风险管理原则完善并提升药学研究技术要求，逐步与国际接轨应是我国药学研究技术要求的发展趋势。其主要原因在于:①技术要求需要符合公众用药水平提升的需求。经过医药界的不懈努力，我国已经告别了“缺医少药”的时代，在大多数治疗领域，我国的药品生产能力完全能够满足临床需求，甚至存在生产能力“过剩”现象。同时，世界各国生产的药品也在不断输入我国。我国已成为全球第三大医药产品市场。随着社会经济的发展，我国的患者已经不再满足于有药可用，而更加关注药品的质量、安全性和有效性。提高技术标准，对药品实行更加严格的市场准入制度，是社会的呼声，也是国家对药品监管工作提出的明确要求。②技术要求需要符合产业健康发展的需求。近年来，我国制药产业虽然取得了长足的进步，但是低水平重复建设、同质化竞争等问题依然严重，企业间在研发能力、质量保障能力、风险控制能力等方面存在严重的不均衡性。要有利于产业结构调整，有利于提升药品整体质量控制水平，实现我国医药产业的可持续发展，技术标准的设定应能使研发能力、质量控制水平突出的企业脱颖而出。③技术要求需要逐步与国际接轨。当前，不仅药品生产和销售实现了全球化，药品研发和注册也已进入全球化时代，全球同步注册已经是国内外众多制药企业的选择，对于药品研发中的科学技术问题也已置于国际平台上共同讨论并达成共识。国外的医药产品要进入中国市场，我国的医药产品也在进军国际市场，制药企业面临的竞争对手已经全球化，药品研发和审评的技术标准也必需国际化。

作者：陈震单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心