雾化吸入剂的研究现状范文

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《中华中医药杂志》2014年第七期

一、国外化药雾化吸入剂

1.超声雾化器的原理与临床应用超声雾化器通过高频交变电场中的压电换能器进行工作，将电信号转换成周期性的机械振动，并通过偶合液传递到药物溶液，引起药液分子振动，最终导致液体界面破裂并产生气溶胶雾滴。它的基本工作原理为BoguslavskiiYY和EknadiosyantsOK提出的界面波理论[9]以及由SollnerK提出的气穴理论[10]。与喷射雾化器不同，超声雾化器的雾化过程不受患者呼吸行为的影响，还可根据患者的病情调整雾化速率和雾滴大小等。并且，所产生的雾滴直径分布较均匀。PedersenKM等[11]采用Malvern2600c测得SiemensSUN345超声雾化器产生的妥布霉素雾滴空气动力学直径（MMAD）为4μm，略高于振动筛雾化器Aeroneb®（4μm）。2004年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊洛前列素雾化吸入溶液（Ventais®）上市，由美国CoTherix公司生产。GesslerT等[12]研究提示，喷射雾化器（IIo-NebTM）与超声雾化器（Multisonic-CompactTM）疗效相当，但后者雾化时间更短（12-15min），肺部沉积量更高[分别为（39±3）%，（86±5）%]，因而所需剂量更小。

2.振荡筛雾化器的原理与临床应用振动筛雾化器的操作原理与超声雾化器完全不同。在振动筛雾化器中，具有一布满（数千个）直径约3μm微孔的不锈钢筛网，微孔呈圆锥形，大小可根据具体要求进行调整。当对此带有锥形微孔筛网的液体进行超声振动时，液体被挤出，产生大量的雾滴。根据振动模式可将雾化器分为主动和被动两种。主动振动筛雾化器如Aeroneb®Pro（AerogenInc）和eFlow®（PariRespiratoryEquipment），被动振动筛雾化器如MicroAir®，NE-U22（OmronHealthcare）等。振动筛雾化器的优点为残留量低、雾化时间更短、有效沉积率更高，同时能雾化极小体积的剂量（低至0.5mL）和较好地保持药物的活性等。如ElhissiAM等[13]分别采用Aeroneb®Pro和LC®Plus雾化硫酸沙丁胺醇脂质体，结果显示Aeroneb®Pro的雾化速率更高（分别为525mg/min，167mg/min），药物稳定性和患者耐受性更好，但LC®Plus产生的雾滴直径更小[分别为（4.87±0.27）μm，（3.20±0.09）μm]。振动筛雾化器更适于雾化生物大分子等稳定性较差的药物，如质粒DNA[14]和α1-抗胰蛋白酶等[15]。Cayston®（GileadPharmaceuticals）为FDA于2010年2月批准上市的氨曲南赖氨酸吸入溶液制剂，用于治疗由铜绿假单胞菌感染引起的囊性纤维化。该产品采用基于eFlow®技术的Altera®雾化系统，单次给药剂量为75mg，给药时间为2-3min，纤维化症状显著改善，患者肺功能提高[16]。

3.智能型雾化器原理与临床应用喷射雾化器雾化过程受患者呼吸模式的影响较大，超声和振动筛雾化器所受影响虽小，但患者呼吸行为仍会导致一定的个体间及个体内差异。因此，理想的雾化器能根据患者呼吸状况适时调整雾化过程，实现药物的高效雾化和疾病的个体化治疗。如果在振动筛雾化器加上一个呼吸检测设备，则可达到此要求，这种装置也被称为自调式气溶胶给药系统（adaptiveaerosoldelivery，AAD®）。如2002年上市的ProdoseTMAAD®（ProfileTherapeutics），以及结合了Omron振动筛技术的I-nebTMAAD®（PhilipsRespironics）也已于2004年上市。I-nebTM能根据患者的呼吸模式控制剂量，即通过监测患者前3次呼吸的气流峰值，确定雾化时间的间隔，随后每次呼吸后均重新计算并进行调整，以适应整个治疗周期呼吸模式的变化。雾化过程只发生在吸气的前半期，从而保证药物充分沉积在肺部而被吸收。GoodmanNB等[17]针对98例COPD患者评价支气管扩张剂或糖皮质激素I-nebTM雾化治疗的疗效，结果显示，其优于喷射或超声雾化器，患者呼吸困难或疲劳反应明显改善，97%的患者更乐于使用本品。由此可见，国外雾化吸入技术已很发达，雾化装置琳琅满目，应用于临床的雾化吸入剂数量也在逐年增加，这大大提高了治疗上呼吸道感染和其他呼吸系统疾病的疗效，同时也改善了患者的顺应性。

二、国内中药雾化吸入剂

1.中药雾化吸入剂的现状国内有关中药雾化吸入的现代研究始于20世纪80年代末，但目前，国内尚没有获得批准的中药雾化吸入制剂，但是作为一种疗法，中药雾化吸入在临床上已经比较广泛的应用。相关报道超过600篇，应用的中药及自制组方超过80个，其中报道较多的是用于肺部和呼吸道局部治疗的双黄连粉针剂、鱼腥草注射液和清开灵注射液雾化吸入等[18]，用于全身治疗的有丹红注射液[19]、复方丹参注射液[20]、金耳多糖[21]、黄芪甲苷[22]、银花合剂[23]等处方的雾化吸入，在报道中，中药雾化吸入疗法用于治疗肺部和呼吸道疾病的占总报道数的90%以上[24]。以上报道说明中药雾化吸入疗法确实在治疗肺部和呼吸道疾病方面展示出了一定的优势。研究表明，双黄连、鱼腥草等药物的雾化吸入疗法在治疗肺炎、呼吸道感染、气管和支气管炎等疾病方面效果显著，疗效明显优于以静脉注射或西药疗法。例如，孙国珍等[25]在研究中发现鱼腥草注射液雾化吸入治疗组对慢性支气管炎发作期病人有效率为85.7%，显著高于抗生素静脉注射对照组，并且使用抗菌和止咳药物无效的病人有效率为72.7%。此外，鱼腥草液雾化吸入疗法还可清除80.4%的呼吸道细菌。双黄连雾化吸入对呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）所致急性下呼吸道感染疗效的研究[26]评价了双黄连雾化吸入的疗效。结果表明，治疗后双黄连组在症状、体征、缓解天数及血氧分压方面均优于对照组。中药雾化吸入法治疗肺癌继发肺炎的效果明显优于传统的西药静注法。许守芳[27]将104例肺癌继发肺炎病人随机分为观察组与对照组，分别对病人采用中药雾化吸入与抗生素加激素雾化治疗。结果表明观察组在显效率与总有效率上显著高于抗生素对照组。姜静等[28]还观察了中药复方辛夷口服液在轻、中度支气管哮喘治疗中的作用，结果表明治疗组的显效率明显高于对照组。中药雾化吸入疗法除用于呼吸道疾病之外，也较常用于全身疾病的治疗。赵磊[29]观察了不稳定型心绞痛患者65例，治疗组给予自制中药煎液雾化吸入，对照组给予消心痛口服。结果显示治疗组总有效率88.2%，对照组只有67.7%，治疗组有效率显著高于对照组。张健文等[30]对比了复方丹参注射液雾化吸入和硝酸异山梨酯片治疗心绞痛的临床疗效，结果表明丹参注射液的近期疗效、速效作用、重度心绞痛疗效、不稳定性心绞痛效果等各项指标评价均明显优于硝酸异山梨酯（P＜0.01）。

2.化药、生物药雾化吸入剂的进展近年来，国内学者也尝试使用化药、生物药的雾化吸入疗法，取得了不错的效果。刘鉴峰等[31]将干扰素α1b进行125I标记，选用新西兰大耳白兔，以肌内注射为对照，采用雾化吸入的方式给药，不同时间点取血，γ计数仪测定血药浓度，通过小动物活体成像系统和γ计数仪检测肺组织不同部位的药物分布情况和主要代谢脏器肝和肾中的药物含量。结果表明，与肌内注射比较，雾化吸入给药后肺组织中的干扰素含量更高，肺组织内滞留时间长，血药浓度达峰时间为8h，明显延迟，而肾组织中的药物含量始终维持较低浓度。由此可判断，雾化吸入干扰素是治疗肺部疾病更为有效的给药途径。徐颖颖等[32]将利福平聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒混悬液（RFP-PLGA-NPs）以雾化吸入方式给予SD大鼠，在不同时间点测定利福平在大鼠肺组织中的浓度，计算相应药动学参数，与利福平注射液（RFP-Sol）相比较，研究其药动学过程，并评价其靶向性。结果显示，与RFP-Sol相比，RFP-PLGA-NPs经雾化吸入给药后，大大提高了肺组织中药物的分布并延缓消除，有显著的缓释性，从而降低药物对全身的不良反应，提高对肺结核的治疗作用。邱凤艳等[33]将健康家兔随机分为双肺通气组、单肺通气组、静脉注射氨溴索组、氧气驱动雾化吸入氨溴索组。双肺通气组双肺通气2h，其余3组行右侧肺通气2h。静脉注射氨溴索组和氧气驱动雾化吸入氨溴索组分别在右肺通气前10min静注氨溴索15mg/kg或采用自制装置氧气驱动雾化吸入氨溴索7.5mg/kg。比较各组通气后右肺（通气）支气管肺池灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10浓度的变化。结果与单肺通气组、静脉注射氨溴索组比较，氧气驱动雾化吸入氨溴索组右肺灌洗液TNF-α、IL-1β、IL-8浓度明显降低，IL-10浓度明显升高；肺损伤评分急剧降低。结果证明氨溴索小剂量氧气驱动雾化吸入可有效地抑制家兔单肺通气的通气侧肺内炎性反应。

三、雾化吸入剂存在的问题及分析

与压力定量吸入气雾剂（pressuredmeterdoseinhaler，pMDI）和干粉吸入剂（drypowderinhaler，DPI）不同，雾化器一般以医疗装置批准上市，而不是作为药物制剂的一部分。目前进入临床应用的雾化器普遍存在系统庞大、技术复杂、价格昂贵等缺点，且在一个相对较长的治疗期内只能传送一个剂量的药物，因此，尚难以在临床上广泛应用[28]。新型雾化器的开发应在保证性能的基础上尽可能简化部件，控制成本，而智能化与精确定量也代表了今后雾化器的发展趋势。与发达国家相比，我国雾化吸入剂的研究明显滞后，差距较大。目前，中药雾化吸入给药的基础和应用研究基本为空白，存在众多制约其发展的因素：首先，中药有效成分的肺部吸收和代谢规律的基础研究匮乏。因为应用于临床的中药制剂中的有效成分多为黄酮、木脂素等水溶性苷类成分，而这些成分体内吸收和代谢的研究大多集中在胃肠道，肺部吸收和肺部首过代谢的研究尚未见报道。此类研究内容的匮乏严重制约中药雾化吸入制剂的优化设计。其次，中药肺部给药制剂和工艺研究匮乏。目前国内有关中药雾化吸入的报道几乎没有对制剂的可吸入性进行评价，只是在概念上证明中药雾化吸入的给药的可应用性。因此，中药雾化吸入给药在制剂和工艺上面临许多挑战。再次，雾化吸入的影响因素研究匮乏。临床上所使用的雾化给药方式五花八门，传递药物到肺部的效率能相差10倍甚至几十倍，有的吸入方式根本不能将药物传递到作用部位，国内缺乏对雾化吸入影响因素及雾化肺部吸入可适应性方面的研究。

四、展望

据报道，2001年全球肺部给药市场达84亿美元，并且每年以13％的速度增长，2005年就已达到152亿美元[34-35]。近年来肺部给药系统在给药装置和制剂手段研究等方面取得了巨大进步，其中一些已应用于临床并形成产品，国外蛋白质和多肽类肺部给药系统的研制也取得了一定成果，应用前景乐观。但雾化吸入剂的研究仍有很多方面需要改善和提高，如雾化器的规格和品种还没有统一的标准，雾化吸入剂的体内外评价体系还不健全，雾化剂的安全性评价还未得到足够重视，各种雾化方式对药物有效成分影响的药效学研究几乎没有。中药雾化吸入剂的研究应紧时代潮流，迅速提高，缩短差距，从而为“中药现代化”的发展起到较好的补充作用，相信随着制剂技术和分析水平的不断发展以及药学工作者的不断努力，中药雾化吸入剂的发展一定指日可待。

作者：韩飞黄潇赵志冬罗晓健单位：江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心