COX-2在子痫前期中的研究范文

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妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病。发病率约5％～12％［1］。是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因。对于围产医学的研究中，妊娠期高血压疾病机制的研究历来都是占绝大多数。子痫前期属于妊娠期高血压疾病中的一种，主要症状包括：高血压、蛋白尿以及水肿，严重时可累及全身多个器官，在妊娠20周以后出现，大多数患者随妊娠继续病情加重。临床上，子痫前期患者常由于其血压控制不良，并发肾功能障碍、凝血功能障碍危及孕产妇生命，除以上情况还可能出现胎盘功能减退。综合以上原因，子痫前期患者若血压控制不平稳或出现靶器官损害则须终止妊娠，有些孕妇妊娠不足37周终止妊娠者，导致新生儿早产，早产儿肺发育不良、加之子痫前期患者新生儿体重不足，可能导致销售额缺血缺氧性脑病，甚至可能导致新生儿死亡。子痫前期的发生被认为与胎盘相关，在胎盘娩出后，病情可被控制，甚至可以治愈。妊娠期高血压疾病的病因及发病机制众说纷纭，尚未明确，目前对其病因的描述主要有：血管内皮细胞损伤、子宫螺旋小动脉重铸不足、遗传因素、炎症免疫过渡激活、胰岛素抵抗、营养缺乏［1］。研究证明环氧合酶－2（COX－2）从多方面参与子痫前期的发病与进展，本文就COX－2在子痫前期的研究进展做一综述。

1COX－2的生物学特性

环氧合酶又称前列腺素内氧化酶还原酶，具有双种活性，即环氧化酶的活性和过氧化氢酶的活性。在花生四烯酸转化为前列腺素的酶促反应中充当关键性限速酶的角色。目前已经发现的COX有3种形式：结构型环氧化酶COX－1、COX－3和结构型及诱导型环氧化酶－2（COX－2），前者为管家酶，参与机体的正常生理过程和保护功能。而后者大量研究显示在大多数正常组织中未发现，在机体受到各种物理或化学刺激后被诱导产生，进而催化产生大量的前列腺素物质与炎症。过程为大量被刺激表达的COX－2催化花生四烯酸转化为前列腺素，前列腺素再转化为各类炎性介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。目前有较多研究证实COX－2在子痫前期患者中存在异常表达，参与子痫前期的发病过程。

2COX－2与子痫前期

2．1COX－2与炎症、血管内皮细胞损伤和动脉粥样硬化最近越来越多的研究显示，母体对于妊娠都会产生炎性反应，子痫前期是由于这种炎性反应过度而导致的，无论是正常妊娠还是子痫前期患者均存在炎性反应，但是研究证实炎性物质在子痫前期组明显多于正常组［2，3］，这可导致孕妇体内的抗氧化系统失代偿。血管内皮细胞损伤是子痫前期患者血管内过度性炎症反应的一部分［4～6］。炎症与血管内皮损伤可导致血管痉挛引起子痫前期，内皮细胞损伤还可激活血小板及凝血因子，使孕妇的高凝状态加重。短时间内大量形成的炎性物质可以刺激、粘附血中白细胞的分子在内皮细胞表面表达。COX－2作为前列腺素物质合成的限速酶，COX－2表达增加后，前列腺素物质增多，过多的前列腺素的产物能刺激促炎因子的产生从而增加血管渗透性、促进单核细胞粘附、巨噬细胞迁移，诱导巨噬细胞化学趋附性，引起子痫前期的全身过渡炎症和内皮细胞损伤。Meekins等研究［7］证实，正常孕妇及子痫前期孕妇胎盘螺旋小动脉都有动脉粥样硬化，欧阳艳琼等的研究发现子痫前期患者胎盘重存在动脉粥样硬化，COX－2与动脉粥样硬化的发生相关。妊娠期高血压疾病患者动脉粥样硬化更普遍、更广泛。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，由炎性因子介导。前列腺素是重要的组织源性炎性介质。被认为参加了子痫前期的病例生理过程。COX－2表达增多后，炎性物质增多，导致胎盘螺旋动脉粥样硬化，导致胎盘发育及循环功能障碍造成胎儿营养供给和利用障碍。

2．2COX－2与E－钙黏蛋白在妊娠过程中，胎盘需要重建已适应母体和胎儿的发育，正常的妊娠过程中，胎盘与子宫内膜相连接，使产妇胎盘血管的血流量增多，给予胎儿更多生长所必须的物质。因此胎盘侵入母体的过程与胎盘的形态和功能起到关键性的作用。胎盘侵袭力减弱会引起胎盘着床过浅，引起胎盘血液循环阻力加大，影响胎儿的血供，循环缺氧产生的因子会进一步加重子痫前期。肿瘤研究证实E－cadherin与肿瘤的侵袭能力、远处转移相关，因为肿瘤细胞的侵袭过程与滋养细胞的侵袭过程相似，所以出现了E－cadherin在子痫前期的研究。而且目前在子痫前期研究［8，9］中证实E－cadherin可以影响胎盘滋养细胞的侵袭力，导致胎盘浅着床，引起子痫前期。在许多恶性肿瘤中，COX－2与E－cadherin均有异常表达，且二者异常表达存在相关性，并且这种异常表达与浸润转移调控和信息传导调控相关。滋养细胞的侵蚀性与肿瘤的侵袭过程十分相似。因此在子痫前期中也出现了COX－2与E钙粘蛋白相关研究。有研究证实子痫前期患者胎盘中COX－2和E－cadherin的表达与新生儿体重呈相关的结论，推测子痫前期患者可能由于COX－2和E－cadherin的异常高表达，致滋养层没有侵蚀胎盘床的全部螺旋动脉，致部分螺旋动脉有较大血管阻力，胎盘更容易缺血缺氧，以致胎儿供血供氧减少，容易造成新生儿体重较低。经COX－2作为关键酶合成的前列腺素物质，对子宫血管的通透性和胚胎种植时血管发生有很重要的作用，植入时血管发生减少与COX－2减少有关［10］，子痫前期患者胎盘滋养细胞中有E－cadher－in的强表达，会限制滋养细胞的侵袭，使胎盘浅着床，COX－2的表达下降，进一步使滋养细胞的侵袭能力下降，加重子痫前期患者的病情。虽然COX－2和E－cadherin在肿瘤方面研究已经较为成熟，但二者在妊娠期高血压疾病方面的相关性研究还属于新领域，尚未明确二者间的作用机制。

2．3COX－2与信号转导通路过氧化物酶增殖物受体（PPAR）是一组核转录因子，参与COX－2表达的控制，其与相应的配体结合后，被激活才能执行其功能，PPAR包括α，β，γ三种亚型。其中γ亚型功能最多且最复杂。PPAR－γ与配体结合，被激活后可执行多种生物功能，包括脂肪和碳水化合物的新陈代谢，细胞的增殖和分化，以及炎症的各种角色，它们被认为是治疗与生活行为相关疾病的靶点。有研究证实其与胎盘发育及胎儿生长等相关。Barak等的研究［11］最早证实PPAR－γ与妊娠有关，此研究证实胎盘的发育必须要有PPAR－γ的存在。Asami，Miyagishi等［12］在鼠的研究表明PPAR－γ在胎盘形成中起重要作用。

Fournior等研究发现，在早孕期的胎盘中，PPAR－γ主要在滋养细胞表达，与滋养细胞浸润有关，所以推测PPAR－γ可能参与了妊娠早期滋养细胞浸润的调节［13，14］。李淑娟［15］等研究显示，在胚胎植入期，细胞滋养细胞PPAR－γ蛋白及其mRNA表达水平从早孕早期组到早孕晚期组呈下降趋势，而胎盘形成时细胞滋养细胞浸润能力逐渐增强。这表示PPAR－γ可能参与对细胞滋养细胞浸润能力的控制，而且这种控制可能是下调细胞滋养细胞浸润的能力。前列腺素的代谢产物15－脱氧前列腺素J2（15d－PGJ2）是PPAR－γ的天然配体［16］，而COX－2是前列腺素合成的关键酶，所以COX－2上调可以使PPAR－γ所调配和控制的反应放大。研究证实PG与PPAR－γ结合后形成PPAR－γ／RXR二聚体，PPAR－γ／RXR二聚体可作为控制人细胞滋养层分化和侵入的转录水平调控因子，调控进而调节细胞滋养层分化及侵入等过程，而COX－2是PG合成的限速酶。在配体的调控下，PPAR－γ的表达异常，可能改变细胞滋养细胞浸润而发生妊娠相关的疾病，如子痫前期。同时有研究证实COX－2基因的启动子区域包含一个PPAR－γ的反应元件（PPRE），提示了PPAR－γ能够直接影响COX－2基因的转录［17］，进而影响COX－2的表达。在信号转导通路中，还有另一重要物质与COX－2息息相关。即丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，MAPK信号传导通路属于细胞内信号转导，是真核细胞调控机制中分布最广泛的信号转导的重要系统，在细胞生长、凋亡及应激反应、炎症、免疫调控等领域发挥重要作用。p38MAPK激酶被激活后，启动核转录因子NF－KB，促进内皮细胞分泌血管细胞黏附分子，加剧中性粒细胞和单核细胞与内皮细胞粘附，诱发血栓形成和血管再狭窄。在血管损伤性疾病，如子痫前期、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管并发症等发病过程中血管内皮细胞的作用逐渐受到重视。p38MAPK的激活及表达状态与母体异常的心血管系统改变之间存在密切关系。有研究证实［18］p38MAPK与COX－2在子痫前期患者胎盘存在异常表达，且二者具有相关性。

Tadashi［19］在大鼠实验的研究中发现，注射LPS的大鼠血管平滑肌细胞COX－2和PGS的表达增多，而使用p38MAPK抑制剂SB203580预注射的大鼠COX－2和PGs的表达明显受抑制。这说明COX－2的表达受p38MAPK通路的调节。此外p38MAPK还可在转录水平上调节COX－2的表达，从而使效应细胞中的表达、合成和释放多种炎性细胞因子参与炎性反应过程。在体外实验中发现，在细菌内毒素诱导的人单核／巨噬细胞表达COX－2的过程，可被氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）下调，从而使泡沫细胞产生的PGE2降低，使p38MAPK的活化减少。还有研究发现COX－2表达增加是依赖于p38MAPK的激活，提示COX－2表达受p38MAPK调控，p38MAPK是COX－2的上游激酶之一。

综上所述，COX－2与子痫前期的发生和发展都有密切联系。由此可见，在对子痫前期的研究中，COX－2在生理病理方面起到重要作用，尤为重要。本文就国内外主要的与COX－2相关的因素进行综述，希望发现子痫前期可能的发生和发展机制。

作者：塔娜 其木格 单位：内蒙古医科大学附属医院妇产科