高血压患者降压药物的选择范文

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《中华高血压杂志》2016年第一期

高血压与心房颤动有着紧密的联系。一方面，高血压是心房颤动常见的共患病，＞50％的心房颤动患者合并高血压［1－2］；另一方面，高血压是心房颤动的常见病因之一。高血压通过血流动力学改变和肾素血管紧张素醛固酮系统的过度激活引起心房结构重构与电重构，是心房颤动发生和维持的病理生理基础。高血压可增加心房颤动及其相关并发症（包括脑卒中／血栓、大出血和死亡）发生的风险。

1高血压和心房颤动的病理生理关联

RAAS激活是高血压和心房颤动的共同病理生理基础，多数高血压患者RAAS过度激活，其主要效应成分血管紧张素Ⅱ对心房颤动的发生和维持发挥着重要的作用。该机制主要涉及结构重构和电重构。一方面，RAAS激活使得心房组织中的血管紧张素转换酶和AngⅡ的水平增加，左心房AngⅡ1型受体上调，进而激活丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化过程［3］。MAPK促进心房肌肥厚、成纤维细胞增殖、胶原堆积、细胞凋亡，进而导致心肌重构和左心房扩大，这为心房颤动提供了结构性基础。另一方面，左心房的牵拉使AngⅡ增加和AT1R激活，进而激活L型Ca2＋通道和蛋白激酶C途径，通过调控细胞膜的肌醇－1，4，5－三磷酸，增加对细胞外Ca2＋的摄取和肌浆网Ca2＋的释放，从而增加细胞内Ca2＋的浓度，最终引起细胞内Ca2＋超载，诱发电重构［4］。除了对Ca2＋通道的影响，RAAS还通过影响钾离子通道进而影响动作电位。RAAS介导的氧化应激与炎症反应也是高血压和心房颤动的共同病理生理基础［5－6］，在高血压和心房颤动的发生、发展中有交互联系。

2治疗原则及降压目标值

高血压伴心房颤动患者的治疗原则应归结为两个方面：①降低血压和左心房负荷；②在综合评估脑卒中和出血风险的基础上给予口服抗凝药物治疗。国际及国内主要指南对于高血压伴心房颤动患者的降压目标值均无特殊推荐。《中国高血压防治指南2010》指出：中国人群目标血压为140／90mmHg，≥65岁老年人的收缩压应控制在＜150mmHg，高于此值即应启动降压治疗［7］。

3降压药物的选择

高血压伴心房颤动患者的降压治疗包括降低血压和左心房负荷。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂推荐用于预防心房颤动的发生和进展，单药控制不良时，优先推荐ACEI／ARB与钙拮抗剂或噻嗪类利尿剂联用［8－9］。

3．1ACEI和ARBACEI、ARB和醛固酮拮抗剂可以预防心肌重构，减轻心房纤维化和肥大，恢复心肌细胞间隙连接的解耦联及钙调控损伤，减轻氧化应激和炎性反应。氯沙坦干预降低高血压终点事件研究［10］、缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究［11］等临床试验证实，以ACEI或ARB为基础的治疗可以减少高血压患者新发心房颤动的发生。LIFE［10］回顾性分析发现，与阿替洛尔比较，氯沙坦使高血压合并左心室肥厚患者新发心房颤动的发生率降低33％，而两组患者血压的降低程度相似，提示氯沙坦预防新发心房颤动的有效性涉及降压以外的机制。减少心房颤动的发生能进一步减少心血管事件，与阿替洛尔相比，氯沙坦使心血管死亡、脑卒中或心肌梗死的复合终点风险降低13％（P＝0．021）。VALUE结果显示，与氨氯地平比较，缬沙坦降低新发心房颤动约16％，降低持续性心房颤动约32％［11］。2012年发表的一项纳入了92817例患者的荟萃分析结果提示，ARB显著降低新发心房颤动（P＝0．009）［12］。《中国高血压防治指南2010》指出，ACEI和ARB适用于高血压患者心房颤动的预防［7］。2011美国心脏协会／美国心脏病学学会／美国心律学会心房颤动患者管理指南推荐ACEI和ARB用于预防原发性高血压患者中心房颤动的发生（Ⅱa类推荐）［13］。然而，2011年日本的日本人心房颤动节律控制研究Ⅱ显示，合并高血压的阵发性心房颤动患者，心房颤动发作频率随血压降低而逐渐减少，但坎地沙坦和氨氯地平在减少每月心房颤动天数方面的差异没有统计学意义［14］。2012年发表的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂干预阵发性心房颤动研究［15］及之前发表的坎地沙坦预防心房颤动复发研究［16］和缬沙坦预防心房颤动复发研究［17］均显示，ARB不能预防阵发性或持续性心房颤动的发生。考虑到已有数据的异质性，2013年欧洲高血压协会／欧洲心脏病学学会高血压管理指南建议，ARB仅限于预防结构性心脏病的高血压患者的心房颤动发生，比如左心室肥大或功能不全或整体上高危但不包括既往有心房颤动史的患者［8］。2014年AHA／ACC／HRS心房颤动指南将ACEI和ARB用于预防原发性高血压患者中心房颤动发生的证据级别降为Ⅱb类［18］。

3．2β受体阻滞剂对于高血压伴心房颤动患者，β受体阻滞剂可以发挥控制心室率的作用。《中国高血压防治指南2010》指出，β受体阻滞剂适用于高血压伴快速性心律失常［7］。2013ESH／ESC高血压指南也指出，对高血压患者β受体阻滞剂可用于控制心室率，也能预防心力衰竭患者发生心房颤动［8］。在心房颤动节律控制随访研究中，β受体阻滞剂能够使左心室射血分数＜30％的心力衰竭患者的全因死亡率降低35％［19］。

3．3钙拮抗剂对于需要控制心率的心房颤动患者，不论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动患者，2014AHA／ACC／HRS心房颤动指南推荐的一线治疗药物为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂（地尔硫卓和维拉帕米）［18］。但一般情况下不推荐β受体阻滞剂与非二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用［8］。2013年ESH／ESC高血压管理指南推荐，非二氢吡啶类钙拮抗剂为心房颤动心室率快患者的降压药物。

3．4利尿剂在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。但其对心房颤动发病率的影响目前缺乏深入的研究。

3．5降压药物使用注意事项ACEI和ARB长期应用有可能导致血钾升高，应注意定期监测血钾和血肌酐水平。非二氢吡啶类钙拮抗剂常见不良反应包括抑制心脏收缩功能和传导功能。二、三度房室传导阻滞和心力衰竭患者禁忌使用非二氢吡啶类钙拮抗剂。在使用非二氢吡啶类钙拮抗剂前应详细询问病史，应进行心电图检查，并在用药2～6周内复查。对于需要控制心室率的高血压伴心房颤动患者，可应用β受体阻滞剂，如患者同时合并糖耐量异常和代谢综合征，β受体阻滞剂与利尿剂联合应用需谨慎［8］。二、三度心脏传导阻滞和哮喘患者禁用β受体阻滞剂。

4抗凝治疗策略

4．1我国心房颤动抗栓治疗现状总体来看，我国心房颤动患者接受抗凝治疗严重不足，尤其是中高危患者。非瓣膜病心房颤动患者全球抗凝注册研究为一项前瞻性伴部分回顾性多中心观察性注册研究，其中中国地区共纳入805例新诊断的非瓣膜性心房颤动患者。中国亚组数据显示：中国中高危患者中不足1／3接受抗凝治疗，超过1／2的中高危心房颤动患者接受抗血小板治疗，近1／5的中高危心房颤动患者未接受任何抗栓治疗［20］。中国心房颤动登记研究［21］结果与之相似。目前我国非瓣膜性心房颤动患者抗凝仍以华法林为主。对于服用华法林的抗凝患者，国际标准化比值达标率低。达比加群酯与华法林在心房颤动患者中的对比研究显示，我国服用华法林的心房颤动患者INR水平达到2．0～3．0者比例较低，仅36％。CRAF研究纳入665例服用华法林至少半年的患者，结果显示，INR达到2．0～3．0的患者仅占31．4％，INR＜2．0者约占64％，这与患者的教育程度和依从性有关。与欧美国家相比，中国心房颤动患者抗栓治疗存在的另一个问题是：使用抗血小板治疗的患者比例过高。而阿司匹林在心房颤动脑卒中和血栓栓塞预防方面目前多是否定的研究结果。伯明翰老年人心房颤动治疗研究［22］提示，在出血风险高的老年患者中，阿司匹林预防心房颤动脑卒中的获益小于风险，华法林组和阿司匹林组颅内出血发生率分别为1．4％和1．6％。2011年发表的丹麦大规模的队列研究纳入非瓣膜性心房颤动患者132372例，结果证实阿司匹林在心房颤动脑卒中和血栓栓塞的预防中的低效性及较高的出血风险，提示阿司匹林不能有效、安全用于心房颤动患者脑卒中的预防［23］。基于此，2012年ESC心房颤动指南更新指出，真正低危的非瓣膜性心房颤动患者可不接受任何抗栓治疗。

4．2抗凝治疗风险评估对于非瓣膜性心房颤动患者的脑卒中风险评估，2012年ESC心房颤动抗凝指南更新［24］和2014AHA／ACC／HRS心房颤动患者管理指南［18］均推荐使用CHA2DS2－VASc评分系统：充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、血管病变（心肌梗死、外周血管病和动脉斑块病史）、65～＜75岁和女性分别为1分，≥75岁、既往脑卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞分别为2分。积分≥2分需接受抗凝治疗，积分为0分不需接受抗凝治疗，积分1分为脑卒中中危人群，可酌情进行抗凝治疗。CHA2DS2－VASc评分除预测心房颤动脑卒中高危患者外，易于识别“真正低危”的患者，避免抗凝过度。2014年非瓣膜病心房颤动抗凝药中国建议［25］仍沿用传统CHA2DS2评分（心力衰竭、高血压、糖尿病、≥75岁分别计1分，脑卒中／TIA／血栓栓塞计2分）。CHA2DS2评分的一个重要特点是找出高危患者，立即给予抗凝治疗。另外，2014AHA／ACC／HRS心房颤动患者管理指南［18］也首次建议心房颤动患者接受抗凝治疗前应用HAS－BLED评分评估抗凝治疗的出血风险。HAS－BLED评分包括高血压、肝肾功能异常、脑卒中、出血病史或出血倾向、INR不稳定、老年（＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）／嗜酒；每项1分，最高9分，积分越高出血风险越高。HAS－BLED评分≥3分者属于抗凝出血高危患者，接受抗凝治疗应谨慎，需要严密监测不良事件。

4．3口服抗凝药物华法林（Ⅰ，A）与直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Хa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班等非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（（Ⅰ，B）均可作为心房颤动患者血栓栓塞预防的首选治疗药物［18］。RELY［26］、利伐沙班与华法林在非瓣膜病心房颤动患者中的对比研究［27］和阿哌沙班与华法林在心房颤动患者中的对比研究［28］分别评估了已获批的NOAC－达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，提示NOAC预防脑卒中和栓塞事件的有效性不劣于或优于华法林。更为重要的是，NOAC与华法林相比出血事件发生率显著降低，尤其是颅内出血事件。依度沙班与华法林在心房颤动患者中的对比研究［29］结果显示，与华法林相比，依度沙班60mg／d可降低非瓣膜病心房颤动且肌酐清除率≤95mL／min的患者的脑卒中及大出血风险，该药已于2015年获美国食品及药物管理局和欧盟批准。这些新型口服抗凝药物使用更为方便，不需要监测INR水平。虽然NOAC在临床试验外的价值有待论证，但是这些药物在治疗领域十分有前景。在心房颤动患者中，合并高血压者脑卒中／血栓栓塞事件的风险增加2倍。抗凝治疗是高血压伴心房颤动患者的基础性治疗。应在综合评估脑卒中和出血风险、患者依从性及临床净获益的基础上考虑给予口服抗凝药物治疗。对接受抗凝治疗的患者，良好的血压控制有助于减少出血事件发生的风险。

作者：杨宁 李玉明 单位：武警后勤学院附属医院心内科，武警部队心血管病研究所