甲襞微循环对风湿病的影响范文

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摘要：

甲襞微循环检查是一种无创、直观、量化、便于随访的方法，可以良好显示微血管损伤情况，近几年来逐渐受到风湿科医生的重视。甲襞微循环可作为系统性硬化病早期诊断的依据，且与患者的指端溃疡、肺脏受累等密切相关。在炎性肌病、未分化结缔组织病及系统性红斑狼疮等其他自身免疫病中亦可见相应甲襞微循环改变。

关键词：

硬皮病，系统性；甲襞微循环；雷诺现象

雷诺现象是MauriceRaynaud于1862年最早描述的临床综合征，因寒冷和情绪变化诱发，出现发作性肢端缺血，典型表现为指（趾）短暂苍白，随之青紫发红或疼痛和麻木感［1］。它可见于多数结缔组织病，特别是系统性硬化症（SSc）。对于有雷诺现象的患者，除了了解患者的临床表现之外，我们还可以行甲襞微循环镜检查来观察末端毛细血管损伤情况。

1甲襞微循环简介

手指甲襞是指覆盖在指甲根部的皮肤皱褶，其表皮为复层鳞状上皮，上皮下为真皮乳头，每个乳头内一般有1～2支毛细血管，在显微镜下易见，甲襞微循环是沿小动脉→细动脉→毛细血管输入枝→毛细血管输出枝→细静脉→小静脉方向流动，甲襞毛细血管输入枝和输出枝形如发夹，统称毛细血管袢（简称管袢）。早在1823年就有使用放大镜观察甲襞毛细血管形态的记录，目前临床上采用甲襞微循环镜来显示其毛细血管循环状态，主要从形态、流态及袢周3个方面观察微循环灌流状态，并在一定程度上反映大循环状态。管袢清晰度是镜下观察甲襞毛细血管不可缺少的指标。正常人甲襞毛细血管排列整齐，分布均匀，管袢清晰可见。管袢数是以远心端第1排血管袢中部1／2以上为管袢计数区，低于此线、模糊不清者不计，计数时不应改变焦距，以免将不同深度的另一排管袢计入。输入枝和输出枝平行且管径比例为1∶1．5。正常血管管径粗细均匀，正常形态为发夹形，异常为交叉和畸形，正常情况下交叉的比例数应不超过30％，畸形应不超过10％。淤血型血管中有明显淤血现象，血流变慢，红细胞聚集严重，主要见于红斑狼疮（SLE）、雷诺病、SSc、肺心病患者。袢顶极度膨大型见于SSc。流态主要观察流速，采用半定量法分为7个等级，包括线流、线粒流、粒线流、粒流、粒缓流、粒摆流、停滞。袢周可以观察到毛细血管渗出，出血和乳头下静脉丛。乳头正常呈锯齿状、波浪形，每个乳头下有1～2根管袢，血管动力差、免疫力低等患者可出现异常可见浅波纹和平坦。管袢之间白色线条或螺旋线条，有时和汗滴相连，为汗腺导管。目前国内对微循环异常分级诊断的标准采用的是田牛积分法［2］，根据微循环各项指标改变的程度和加权积分值，综合判断可分为5级：①综合积分值≥8或具备以下1项变化者为重度异常：a．管袢数减少至3条／mm以下，或减少80％以上；b．红细胞重度聚集，管袢血流呈粒缓流甚至全停；c．血流中出现非局部因素引起的多数白微栓；d．管袢出血≥7条／1指甲襞。②综合积分值≥4或具备以下2项变化者为中度异常：管袢数减少40％～60％；输入枝管径缩小20％～60％或增宽60％；或管袢缩短80％或增长50％以上；或输出枝管径增宽100％以上；明显渗出；红细胞中度聚集，多数管袢血流为粒流；管袢出血达3～6条／1指甲襞；血色暗红；管袢形态短时间内变化，畸形加交叉型达40％～100％；乳头平坦。③综合积分值＞2或具备以下2项变化者为轻度异常：输入枝、输出枝或袢顶管径增宽或缩窄达20％，管袢增长250％～50％或缩短20％，管袢畸形加交叉达40％；血流呈粒线流；有轻度渗出或出血1～2条／1指甲襞；乳头下静脉丛明显且扩张变粗；管袢模糊；血流中白细胞全无或增多＞30个／15s；汗腺导管3～4个／1指甲襞。④综合积分值≤2，甲襞微循环大致正常。⑤综合积分值＜1，甲襞微循环正常。

2甲襞微循环在风湿病中的应用

2．1甲襞微循环在原发及继发性雷诺鉴别中的应用近来随着研究深入，雷诺现象的发病率逐年增高，普通人群的发病率高达2％～14％［1］。原发性雷诺病因未完全明确，相关的因素包括：①家族遗传；②中枢神经系统功能失调，使交感神经功能亢进；③血循环中肾上腺素和去甲肾上腺素含量增高；④内分泌失调；⑤肢体小动脉本身的缺陷而对正常生理刺激反应过度。继发性雷诺现象是其他疾病造成的血管功能障碍所致，包括结缔组织疾病、血管闭塞性疾病、血液系统及神经系统疾病、药物、职业损伤等［3］。甲襞微循环镜有助鉴别原发性雷诺及继发性雷诺。有文献报道原发性雷诺的发病率可高达4．85％，女性患者多见且发病年龄较早。非寒冷刺激时，原发性雷诺患者甲襞微循环镜下毛细血管结构是正常的，而继发性雷诺可见毛细血管结构异常［4］。因此，甲襞微循环镜检查可以有效地区分原发性及继发性雷诺。但是，有少数原发性雷诺患者可出现甲周毛细血管损伤，随访发现此类患者发展为结缔组织病的概率明显增加［5－6］。

2．2甲襞微循环在SSc中的应用虽然雷诺现象可见于多种结缔组织病，但它几乎见于每例SSc患者。SSc是一种全身性结缔组织病，临床上以皮肤增厚和纤维化及内脏器官受累为特征，是结缔组织病中病死率较高的一种疾病。1980年SSc分类诊断标准已不能满足SSc早期诊断、早期治疗及避免内脏受累的需求。近期欧洲抗风湿病联盟（EULAR）硬皮病试验研究组提出早期诊断指标包括雷诺现象、特异性抗体阳性、甲襞微循环检查异常3项主要指标和指端溃疡等6项次要指标［7］，无创、直观、量化、且便于随访的甲襞微循环检查引起了许多研究者的关注。1973年Maricq和LeRov首次描述了毛细血管显微镜下观察到的SSc特征性改变：①管袢模糊，输入枝、输出枝和袢顶口径明显扩张，管长变短，呈巨袢，花簇状，环状扩张，排列严重紊乱，另外可见管袢脱落。②流速以粒缓流摆流及全停为主，红细胞聚集由轻到重均可见。③袢周有明显渗出、出血，乳头为浅波纹或平坦，可见新生毛细血管等。此改变称为“SSc样表现”。国外学者将SSc甲襞微循环改变大致分为早期、活动期和晚期改变［8－10］。早期主要表现为少量增粗管袢和出血，微血管数无减少，血管排列相对整齐；活动期为增粗管袢和出血明显增多，微血管数中等程度减少，血管排列紊乱；晚期则几乎无增粗的管袢和出血，微血管数明显减少，并有大片无血管区，出现分支血管／丛状血管等，血管排列紊乱。国内外多项研究显示SSc特征性甲襞微循环改变，可作为SSc患者的诊断依据。2013年美国风湿病学会（ACR）／EULAR提出了新的诊断标准，加入了包括甲襞微循环检查异常、雷诺现象、特异性抗体阳性3项主要指标和指端溃疡等6项次要指标，其敏感度可达91％，特异度可达90％，将SSc的诊断大大提前，有助于早期治疗，改善预后［11－13］。有研究显示甲襞微循环早期、活动期改变多出现在局限型SSc，晚期多出现在弥漫型SSc［14］，但国内的一项研究显示SSc患者甲襞微循环改变在局限型和弥漫型间无差异。此外，SSc甲襞微循环改变与自身抗体密切相关［15－16］。Schlaget等［15］发现SSc甲襞微循环改变与抗核抗体（ANA）密切相关，甲襞微循环出现无血管区、巨型管袢、毛细血管密度减低和毛细血管增粗与ANA滴度1∶160或＞1∶160有显著相关性；ANA阴性、甲襞微循环为早期改变的SSc患者血管病变进展较为缓慢；甲襞微循环晚期改变的患者，ANA核型以斑点型＋核仁型最为常见。甲襞微循环出现巨型管袢、无血管区与抗Scl－70、抗着丝点抗体B亚型相关；抗Scl－70抗体更多见于甲襞微循环晚期改变的患者且提示微血管病变进展较快。ACA阳性的患者甲襞微循环进展较为缓慢。甲襞微循环检测可以预测患者发生指端溃疡、指端营养缺失的风险。2009年由Sebastiani等［17］提出甲襞微循环指端溃疡风险评估评分标准（CSURI）。2009年和2012年有2项研究分别纳入120例和229例SSc患者，发现CSURI评估可提前3个月预测指端溃疡的风险，其敏感度波动在92．98％～94．3％，特异度波动在81．4％～85．9％。甲襞微循环毛细血管缺失积分可提前6～12个月预测指端营养缺失［17－18］。此外，甲襞微循环晚期改变较早期及活动期改变患者更容易出现重要脏器受累［19－20］。严重的甲襞微循环改变与SSc患者肺脏和心脏病变密切相关。应用超声心动图评价SSc患者心脏受累程度时发现，甲襞微循环自早期到晚期病变，心脏受累程度也加重［14］。肺动脉高压见于约12％的SSc患者，SSc肺动脉高压是由于血管阻力增加引起的并发症，早期甲襞微循环改变与出现肺动脉高压风险相关。SSc相关的肺动脉高压比其他非SSc结缔组织相关的肺动脉高压患者的病死率高，而且平均动脉压的值与甲襞微循环评分和缺血评分密切相关［21］。最新的研究结果也发现甲襞微循环改变可预测SSc患者随访发生肺动脉高压的风险［22］。此外，甲襞微循环晚期改变患者出现肺脏受累的频率显著高于早期／活动期患者，高分辨CT发现甲襞微循环晚期改变患者更易出现肺部蜂窝状改变及肺活量和一氧化碳弥散量的改变［14］。肾脏活检显示有60％～80％的SSc患者有肾脏病变，肾小球滤过率指标比血肌酐水平能较早的反映肾脏的受累，有研究显示患者的甲襞微循环自早期病变至晚期病变，肾小球滤过率也下降［23］。另外，研究显示甲襞微循环晚期改变患者食道运动障碍出现频率较高。Marie等［24］用胶囊胃镜检查SSc患者胃黏膜改变，结果显示SSc患者常常出现消化道黏膜异常病变，为黏膜血管损伤的表现，且与指端溃疡和甲襞微循环高积分密切相关。

2．3甲襞微循环在其他结缔组织病中的应用甲襞微循环的“SSc样表现”常见于SSc，但也可出现在结缔组织病中。近期一项研究显示除了SSc外，26．9％的皮肌炎／多肌炎、13．8％的未分化结缔组织病及8．5％的SLE患者也可出现甲周微循环镜下SSc样的改变［9］。甲襞微循环的改变可反映皮肌炎的病情活动情况，有“SSc样改变”的皮肌炎患者，血清肌酸激酶水平升高，疾病活动度评分增加；甲襞微循环毛细血管缺失评分与疾病活动度相关；甲襞微循环出血的得分与皮肤病变程度相关［25］。Pavlov－Dolijannovic等［26］研究发现伴雷诺现象的SLE患者甲襞微循环异常多表现为管袢增大、数目减少、红细胞聚集、出血和粒流。Furtado等［27］发现SLE患者的甲襞微循环异常与抗U1－RNP抗体或ACL抗体阳性存在相关性。deHolandaMafaldoDiogenes等［28］纳入63例混合性结缔组织病患者，根据甲襞微循环表现分为“SSc样表现”组和“非SSc样表现”组，分析两组脏器受累情况与甲襞微循环之间的关系，发现两组的疾病病程、受累器官数目差异无统计学意义，而76％肺间质病变患者的甲襞微循环表现出“无血管区”。因此，甲襞微循环有可能成为判断MCTD器官受累的预测性手段。甲襞微循环检查是一种无创、直观、量化、便于随访的方法，其应用于风湿性疾病以来，不少专家已总结出了一些疾病的特异性改变并得到广泛认同，2013年ACR及EULAR的SSc分类标准将“甲襞微循环”作为其诊断标准之一，这充分显示该项技术在SSc诊断方面的重要意义。其在其他常见结缔组织病中应用也值得的进一步研究和探索。

作者：孙琳 刘湘源 单位：北京大学第三医院 风湿免疫科