中药肛门栓与阴道栓的研究进展范文

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摘要：栓剂是中药传统剂型之一，至今仍在临床中广泛应用，以肛门栓和阴道栓较为普遍。查阅了近年来发表的有关中药肛门栓、阴道栓的文献，结合国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市的该剂型的新药，进行归纳、分析和总结；综述了复方小儿退热栓、野菊花栓、肛安栓等肛门栓，复方沙棘籽油栓、消糜栓、紫金化毒栓等阴道栓的临床应用、质量控制、制备工艺等研究进展；指出了目前存在的主要问题，以期为中药栓剂的质量提升提供可行性参考。

关键词：中药肛门栓；中药阴道栓；复方小儿退热栓；野菊花栓；复方沙棘籽油栓；消糜栓

中药栓剂是我国传统剂型之一，古代医书亦有关于栓剂的记载，如张仲景《伤寒论》中载有用于通便的肛门栓，葛洪《肘后备急方》中有鼻栓、耳栓等，李时珍《本草纲目》中有阴道栓、尿道栓等栓剂的记载[1-2]。其中，中药肛门栓、阴道栓不但具有局部和全身治疗作用，而且因其具有操作简便、疗效确切、患者易于接受等优点，在临床中被广泛使用并取得了一定的经济、社会效益。本文以国家食品药品监督管理总局（CFDA）已批准上市的中药肛门栓、阴道栓作为研究对象，从品种、主要成分、功能主治等方面进行梳理分析，并对中药肛门栓、阴道栓的发展动态和存在问题进行综述。

1肛门栓、阴道栓的新药审批情况

1.1品种数量

截止至2018年3月10日，CFDA国产药品数据库[3]中总计有59356个中药批准文号，中药栓剂有53个品种（肛门栓32个、阴道栓21个）128个批准文号，约占国产药品中药批准文号总数的0.22%。其中多家企业生产的品种有23个，独家企业生产的品种有30个。其中已有9个品种（肛门栓6个；阴道栓3个）被2015年版《中国药典》所收录，约占总数的16.98%。CFDA批准的肛门栓见表1、阴道栓见表2，国药准字B（保健药）不在本研究之列。

1.2临床应用

对32个中药肛门栓的主治病症进行归类分析，见表1。目前中药肛门栓多用于治疗外科疾病，共15个品种，占肛门栓总数46.88%，主要用于治疗痔疮便血等病症。用于治疗儿科、男科疾病的品种各有5个，其余为治疗内科、妇科、神经科疾病。中药阴道栓多用于治疗阴道炎与宫颈糜烂，共有20个品种，占阴道栓总数95.24%。随着医学、药剂学的不断发展，中药栓剂的应用范围逐渐扩大，由局部治疗发展到全身治疗。在表1、2中，发挥局部治疗作用的中药栓剂共有43个，占总数81.13%；有10个中药栓剂可以发挥全身治疗作用，占18.87%，且目前能起到全身治疗作用的中药栓剂以肛门栓为多。

1.3中药材使用频率统计

在统计的53个中药栓剂中，共使用124种中药材，见表1、2。其中冰片的应用频率最高，占总数9.34%；苦参、黄柏、大黄、蛇床子、白矾、五倍子、黄芩的应用频率较高，均大于2.00%。中药肛门栓、阴道栓多用清热解毒、燥湿止痛及泻下攻积类的中药材；超过半数的中药材具有“寒、苦、甘”之性味；多数中药材入“心、肝、脾”经。此外，表1、2中还含有2015年版《中国药典》收载的有毒中药材雄黄（2例），半夏、两头尖、轻粉、蜈蚣、洋金花、朱砂（各1例）；有小毒中药材蛇床子（9例），艾叶、苦木、苦杏仁、两面针、土鳖虫、吴茱萸、猪牙皂（各1例）。毒性中药材多效强力猛，与苦寒药物相配伍，可达“率诸药清热解毒，直达病所”之效。

1.4常用的基质

中药栓剂的基质主要分为油脂性和水溶性两种。油脂性基质多用可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯[1]。水溶性基质多用甘油明胶、聚乙二醇类（PEG1000、PEG4000、PEG6000等）、聚氧乙烯单硬脂酸酯。根据需要可加入表面活性剂（Tween-80等）、稀释剂、润滑剂和抑菌剂等，常用水溶性或与水能混溶的基质制备阴道栓[4]。

2肛门栓研究进展

中药肛门栓常用于风热感冒、盆腔炎、前列腺炎、痔疮等疾病的治疗。

2.1复方小儿退热栓

国内有诸多学者对复方小儿退热栓进行临床疗效及安全性评价。将患儿随机分成两组并观察其临床疗效及退热情况，统计结果证实复方小儿退热栓可以促进小儿高热、惊厥等症状的缓解，疗效确切且安全可靠，值得在临床推广应用[5-7]。人工牛黄和对乙酰氨基酚是复方小儿退热栓的主要有效成分。王秀英[8]采用薄层色谱（TLC）法[展开剂为正己烷–醋酸乙酯–醋酸–甲醇（15∶25∶2∶3），显色剂为10%硫酸乙醇]优选鉴别人工牛黄中的胆酸。曾嵘等[9]使用HypersilC18的色谱柱，并以二甲基亚砜–乙腈–0.5mol/L醋酸铵缓冲溶液为流动相，在452nm检测波长下测定人工牛黄中胆红素的含量。王巍等[10]运用反相高效液相色谱（RP-HPLC）法，使用AgilentEclipseXDBC18色谱柱，在30℃柱温、244nm检测波长条件下，并以0.05mol/L醋酸铵溶液–甲醇（90∶10）为流动相，测定对乙酰氨基酚的含量。以上3种检测方法均可作为复方小儿退热栓的质量控制方法，并为进一步完善复方小儿退热栓的质量标准提供参考。

2.2野菊花栓

王兰翠[11]报道妇科千金胶囊与野菊花栓联合治疗慢性盆腔炎，可产生协同作用、增强疗效，且无任何毒副作用。包庆等[12]经研究发现野菊花栓联合微波治疗盆腔炎较单纯应用野菊花栓的疗效显著，值得在临床推广和应用。野菊花栓对于盆腔炎、慢性前列腺炎及肛肠疾病具有确切疗效，联合其他药物或物理疗法较单独使用野菊花栓疗效更优，故临床应推广联合疗法[13]。中药栓剂的临床疗效常常是一组或多组成分协同作用的结果，《中国药典》（2015年版）野菊花栓的含量测定项仅以蒙花苷为指标成分进行质量控制，并不能完全反映制剂的质量。焦志海[14]采用HPLC法，使用AgilentXDB-C18色谱柱，以甲醇–0.6%冰醋酸水溶液为流动相进行梯度洗脱，在334nm检测波长下同时以绿原酸和蒙花苷作为指标进行含量测定，从而有效地改善了指标成分单一性的缺点。郭晓民等[15]建立了HPLC-DAD法（色谱柱：ThermoHypersilGOLDC18；流动相0.05%磷酸-乙腈；检测波长327nm；柱温35℃）同时测定野菊花栓中绿原酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷和蒙花苷的含量，为进一步完善野菊花栓的质量标准提供参考。周焕净[16]进行微生物限度检查方法验证实验，实验结果证实野菊花栓的细菌、霉菌和酵母菌计数方法是其微生物限度检查的常规方法。韦桂宁等[17]将100只Wistar大鼠随机分为大、中、小剂量组，各组连续直肠给药3个月后进行毒性反应评价。结果给药组与正常对照组动物的外观行为、体质量、脏器系数、血液学及血液生化学指标相比较，均无显著性差异；病理检查未发现与药物毒性相关的明显病变，停药后亦未见延迟性毒性反应。证实野菊花栓长期用药对大鼠无明显毒性，因此推断临床拟用剂量对人体安全。

2.3盆炎康栓

盆炎康栓由蒲公英、大血藤、败酱草、三棱、延胡索、丹参6味中药组成，具有清热解毒、行气活血、消瘀散结的功效，临床主要用于慢性盆腔炎、子宫内膜异位所致的下腹及腰骶部疼痛、盆腔包块、痛经、不孕等病症[18]。王聪颖等[19]采用正交试验法，水提工艺以绿原酸、丹酚酸B及干膏收率为考察指标，醇提工艺采用延胡索乙素和干膏收率为指标，结果证实提取次数对水提效果有显著影响，而加水量和提取时间无显著影响；乙醇浓度对提取效果有较大影响，而提取时间与加醇量无显著影响，最终确定盆炎康栓提取工艺（水提为8倍加水量，提取2次，每次提取1h；醇提为60%乙醇，6倍量，每次提取1.5h，提取2次）。体外溶出度试验对于栓剂这种半固体制剂的质量控制有重要意义，曹蕾等[20]以溶出时间和溶出率为指标，采用HPLC法（色谱柱为ComatexODSC18，流动相为1%甲酸–甲醇–乙腈，柱温30℃，检测波长286nm）检测聚山梨酯-80加入量对盆炎康栓中丹酚酸B溶出率的影响，最终证实聚山梨酯-80的加入及加入量对有效成分的溶出度有很大影响。王聪颖等[21]以栓剂成型后的外观、硬度、熔点及溶出度为指标，通过单因素试验优选出适合工业化生产的盆炎康栓制备工艺。据田静[22]报道盆炎康栓可降低转化生长因子（TGF）-β1、基质细胞衍生因子（SDF）-1的水平，升高抗炎症细胞因子白细胞介素（IL）-10的水平，并使其接近正常值，使机体恢复免疫平衡。张佳丽[23]报道盆炎康栓治疗盆腔炎性疾病后遗症（SPID）可能是通过抑制模型大鼠血清IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）的产生与释放，从而减轻机体的炎症反应及损伤并促进组织恢复、抑制SPID的病理发展。盆炎康栓的药理学实验研究为其临床应用提供了相应的理论依据。

2.4肛安栓

肛安栓因采用浓缩技术，故具有药物有效成分含量高、栓体较同类栓剂小、对肛肌刺激性小、被排泄的机率低等优点，能够较好地维持给药剂量，可有效减轻患者吻合器痔上黏膜环切术（PPH）术后疼痛、出血、水肿及瘙痒等症状，是一种较好的术后恢复辅助药[24]。高辉等[25]采用RP-HPLC法（色谱柱为DiamonsilC18，流动相为乙腈–0.05mol/L磷酸二氢钠溶液，柱温35℃，检测波长270nm）测定肛安栓中盐酸小檗碱的含量。采用气相色谱（GC）法，使用AgilentHP-FFAP石英毛细管柱与氢离子火焰检测器，测定肛安栓中冰片的含量[26]。以上两种检测方法均可作为肛安栓的质量控制方法，并为进一步完善肛安栓的质量标准提供参考。

3阴道栓研究进展

妇科疾病是影响妇女健康的重要疾病之一，据世界卫生组织对妇女健康状态的调查研究显示，妇科疾病发生率已高达65%，其中育龄妇女的妇科疾病发病率更高，超过70%[27]。妇科疾病的治疗，除常用口服制剂和各种洗剂之外，中药阴道栓剂亦是常用的妇科制剂之一，并且具有显著疗效[28]。

3.1复方沙棘籽油栓

复方沙棘籽油栓有“清热燥湿、消肿止痛、杀虫止痒、活血生肌”的功效，临床常用于治疗细菌性阴道感染[29-30]、宫颈人乳头状瘤病毒（HPV）感染[31-33]、宫颈糜烂[34-35]等病症。据相关报道黄藤素或金刚藤胶囊和复方沙棘籽油栓联用治疗宫颈炎效果显著，可明显改善患者临床症状和炎症反应，具有一定的临床推广应用价值[36-37]。阴道乳杆菌是调控阴道微生态平衡的重要因素[38-40]，而阴道微生态平衡对女性生殖系统的健康至关重要[41]。张瑞等[42]通过体外实验的方法，证实复方沙棘籽油栓对阴道乳杆菌的作用与其浓度有关，当药物浓度合适时，能对卷曲乳杆菌和加氏乳杆菌产生一定的促进作用。此报道为复方沙棘籽油栓的临床应用提供了相应的理论基础。

3.2消糜栓

临床研究证明消糜栓既可单独使用[43-44]，亦可与微波联合应用[45-46]，在治疗宫颈糜烂方面疗效显著、副作用少，可减少因宫颈因素所致的不孕症及宫颈癌的发生，显著提高妇女生活水平。石菊等[47]根据阴道炎症的病因及病理机制，从体内外抗菌及止痒方面进行了消糜栓的药理实验研究，证实了消糜栓对霉菌性、滴虫性阴道炎及表现症状具有治疗作用。此报道为消糜栓的进一步研究提供了实验依据，并证实了临床应用的针对性。陈利娟等[48]采用TLC法分别鉴别消糜栓中人参茎叶总皂苷、黄柏、紫草，用HPLC法（色谱柱为SymmetryC18柱，流动相为甲醇–乙腈–pH6.8磷酸盐缓冲液，检测波长220nm，柱温30℃）测定苦参中苦参碱、氧化苦参碱的含量。此报道建立的定性、定量分析方法，操作简单、实用性强，为消糜栓质量控制体系的完善和提升提供了理论依据。

3.3紫金化毒栓

郭珊珊等[49]分别采用细菌混合感染、HPV16病毒感染和化学物质所导致的大鼠宫颈炎模型首次对紫金化毒栓治疗宫颈炎的作用机制进行研究，并在体外对其抗菌、抗病毒作用进行观察，为证实紫金化毒栓治疗宫颈炎的药效作用提供了实验依据。钱俊等[50]以外观性状、融变时限和指标成分溶出度为考察指标，对制剂基质处方及工艺条件进行优化，最终确定了适合工业化生产的紫金化毒栓制剂基质及工艺。夏浇等[51]用TLC法（展开剂分别为乙酸丁酯–甲酸–水、三氯甲烷–甲醇、醋酸丁酯–甲酸–水、石油醚–甲酸乙酯–甲酸和三氯甲烷–甲酸乙酯–甲酸）分别对栓剂中金银花、连翘、关黄柏、紫草及五倍子进行定性鉴别；用HPLC法（流动相：乙腈–0.4%磷酸；乙腈–水）分别对栓剂中绿原酸和连翘苷进行含量测定。TLC定性、HPLC定量的分析方法能够很好地应用于紫金化毒栓的质量控制之中，为保证其临床用药的安全、有效提供相应的理论依据。

4结语

中药栓剂是较古老的剂型之一，已有悠久的使用历史。因其具有避免与胃、肠等消化道相互作用而使药物失活或药物刺激及肝脏的“首关效应”等优势，已有越来越多的中药被制成栓剂从而应用到临床中，用以减轻患者的病痛。近年来，中药肛门栓、阴道栓在临床疗效、制备工艺、质量控制、药效学与安全性等方面的研究已取得诸多成果，但在研究与应用过程中仍存在一些问题亟待解决。

4.1缺乏新型制剂

目前，已上市的中药肛门栓、阴道栓仍以传统剂型为主，中药泡腾栓、微囊栓、骨架控释栓、渗透泵栓、凝胶缓释栓等新型制剂产品较为少见，仅发现1例已上市的中药泡腾栓——复方芙蓉泡腾栓。研究学者应选择适宜的制剂新技术（如微球、环糊精包合物、脂质体等）、新材料（如植物凝集素等）将传统栓剂改制成中药缓控释、智能化、靶向制剂，用以改善传统栓剂的诸多不足。

4.2覆盖疾病病种率较低

随着医学、药剂学及相关学科的飞速发展，栓剂的适应证虽已涵盖内、外、妇、儿、急症等各个领域，但中药栓剂相对于中药片剂、胶囊剂及注射剂的发展仍然滞后。CFDA批准上市的中药肛门栓、阴道栓在妇科、外科领域的应用较为广泛；在内科领域虽已覆盖呼吸、泌尿、消化系统疾病，但栓剂的品种仅有4种；在儿科领域仅用于呼吸系统疾病的治疗。故应积极借鉴其它相关剂型的新材料、新技术及新工艺，以扩展中药肛门栓、阴道栓的病种覆盖率。

4.3质量控制标准研究亟待加强

研究学者多采用TLC、HPLC、GC法进行中药肛门栓、阴道栓的质量控制。但中药栓剂成分复杂，药效物质基础大多不清晰，仅采用化学成分指标（单体成分或单味药、复方中的主成分）来评价栓剂质量显然不够客观。建议建立生物效应指标或化学与生物效应相结合的综合评价指标（如多维谱效评价等[52]），对其体外溶出度、体外黏附强度、体外黏膜透过性能及体内过程作深入研究，从而建立符合现代科学理念的检测指标和质量控制方法。

4.4生物药剂学研究任务艰巨

中药肛门栓、阴道栓的药物成分在体内药动学的定性、定量研究相对较少。因此，应深入开展中药栓剂的生物药剂学研究，如采用同位素示踪法或荧光标记法阐释栓剂经腔道黏膜吸收后在体内吸收、分布、代谢、排泄规律，并从药动学-药效学（PK-PD）方面进行有益的探索和实践，对阐明药物剂型因素、生物因素与药物疗效、毒副作用之间的关系具有重要的意义，对揭示黏膜给药制剂的科学内涵具有重要的参考价值。

作者：樊建；张群跃；李洪晶；刘艳超；关枫；韩凤娟；王艳宏 单位：黑龙江中医药大学