辛伐他汀的药代动力学特征范文

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【摘要】目的：探讨辛伐他汀的药代动力学特征及不良反应。方法：选取24名健康志愿者作为研究对象，按随机数字表法分为两组，各12例。A组口服辛伐他汀受试制剂（40mg），B组口服辛伐他汀参比制剂（40mg），给药后采用液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）测定血药浓度，分析并比较两组药代动力学、生物等效性及不良反应情况。结果：两组主要药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A组生物利用度为（98.80±1.54）%，B组为（97.91±2.31）%，组间比较无统计学差异（P＞0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：辛伐他汀经口服给药吸收良好，具有较高的生物利用度，安全性好。

【关键词】药代动力学；液相色谱-质谱联用法；辛伐他汀；不良反应

研究发现，人体若长期处于高血脂状态，容易发生血管粥样硬化、脑梗死等症，严重危害人们的生理健康及日常生活[1]。辛伐他汀可有效降低血脂水平，预防血管粥样硬化，故临床常用于治疗高脂血症、冠心病等[2]。为了解辛伐他汀的药代动力学特征及用药安全性，给临床合理用药提供有效的参考依据，本文采用液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）开展研究，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取24名健康志愿者作为研究对象，经实验室检查、体格检查正常，无心、肺、肝、肾等脏器功能异常，健康状况良好；近2周及试验过程中不得摄入其他药物、烟、酒及任何含有咖啡因的食品。按随机数字表法分为A、B两组，各12例。A组男6例，女6例，年龄18～30岁，平均年龄（26.87±10.46）岁，平均体质量（71.65±3.65）kg；B组男6例，女6例，年龄18～29岁，平均年龄（25.09±9.57）岁，平均体质量（70.92±4.08）。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准，受试者对本研究内容知情并自愿签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1给药方法A组口服辛伐他汀受试制剂，剂量40mg。B组口服辛伐他汀参比制剂，剂量40mg。两组在服药前禁食10h，均于受试当日早晨，以温水送服药物，用药后4h、10h进食标准餐。用药前及用药后0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、14h，分别采集静脉血，以抗凝试管保存，离心后分离下层血浆，置于零下70℃冰箱中保存，待检。

1.2.2检测方法选用仪器：1100型高效液相色谱仪（Agilent公司）、API4000型质谱仪、16G高速离心机（TCL）、分析天平、药代动力学程序等。药品：辛伐他汀受试制剂为辛伐他汀片（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字：H19980055，规格：20mg/片）；参比制剂为辛伐他汀片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H19990366，规格：20mg/片）。内标物洛伐他汀、辛伐他汀对照品均由中国药品生物制品检定所提供。实验用水为纯净水，乙腈、甲酸为色谱纯。血药浓度检测：①色谱条件。50mm×21mm色谱分析柱（3.5μm），流动相为0.5%的甲酸水溶液：乙腈=30∶70。进样量10μL，流速0.2mL/min，等度洗脱，温度20℃。②质谱条件。离子源为ESI源，正离子电离模式，检测方式为多反应监测（MRM），监测离子对为辛伐他汀m/z419.3/199.2，内标洛伐他汀离子对为m/z405.3/285.2。③样品处理。在100μL血浆中加入乙腈（100μL）、内标溶液（200μL），混合20s后离心10min，取10μL上清液滴入进样器，做HPLC-MS/MS分析，记录并观察色谱图。

1.2.3药代动力学模型

以辛伐他汀血药浓度数据为基础，运用非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立药代动力学模型。考察具有一级消除特征的单室及双室模型，观察二者拟合情况及目标函数（OFV），择优选取。运用Bayesian分析法计算出每名受试者的药代动力学参数，包括药峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）、末端消除半衰期（t1/2）、药-时曲线下面积（AUC0-14h）、AUC0-∞。

1.3观察指标

比较两组主要药代动力学参数、生物利用度及不良反应发生情况。

1.4统计学方法

运用SPSS20.0软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组药代动力学参数比较两组各项药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2两组生物利用度比较根据生物利用度计算公式，计算出A组的生物利用度为（98.80±1.54）%，B组为（97.91±2.31）%，组间比较差异无统计学意义（t=0.084，P＞0.05）。

2.3两组药物不良反应情况比较A组发生呕吐1例，不良反应发生率为8.33%；B组发生呕吐、关节痛各1例，不良反应发生率为16.67%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.180，P＞0.05）。症状均较轻微，且为一过性反应，未作特殊处理。

3讨论

3.1药理作用

HMG-COA还原酶即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，是肝细胞合成胆固醇所不可或缺的限速酶。辛伐他汀是由土曲霉素酵解产物合成的衍生物，能抑制HMG-COA还原酶，减少胆固醇的合成[3]。辛伐他汀能够有效调低血液中的三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，调高高密度脂蛋白胆固醇水平。有动物实验发现，辛伐他汀可有效降低高脂血症家兔血清及肝脏中的胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度[4]。说明辛伐他汀的调脂效果确切，临床常用于治疗冠心病、高胆固醇血症等与脂质代谢异常相关疾病。

3.2药代动力学特征

辛伐他汀经口服给药吸收良好，并且对肝脏具有高度的选择性，给药后在肝脏中的浓度要明显高于其他器官组织。辛伐他汀口服给药后主要作用于肝脏组织，然后经胆汁排泄[5]。研究显示[6]，95%以上经口服的辛伐他汀都会与血浆蛋白结合。在本次研究中，对两个制药公司生产的辛伐他汀片进行了药代动力学分析，结果显示两组的主要药代动力学参数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与国内多篇文献报道结论基本相符[7-8]。说明这两种制剂的辛伐他汀在健康人群中的药代动力学情况接近，二者具有生物等效性。两组的生物利用度分别为（98.80±25.54）%和（97.91±26.31）%，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见辛伐他汀经口服给药吸收良好，生物利用度较高。

3.3不良反应

由于辛伐他汀主要作用于肝脏细胞，所以其药物不良反应主要表现为肝脏毒性，尤其是需要长期用药的患者，临床更要做好肝功能监测。除肝脏毒性以外，辛伐他汀的不良反应还见于泌尿系统、神经肌肉系统、皮肤、消化系统、呼吸系统等，如恶心呕吐、过敏、腹痛、便秘、血小板减少、关节痛、发烧等[9-10]。本研究结果显示，两组在用药期间有患者出现恶心、关节痛，但症状均较轻微，且为一过性反应，未见明显的肝脏不良反应，说明辛伐他汀具有较好的安全性。本研究选取的样本量较小，需加大样本量进一步研究。综上所述，辛伐他汀经口服给药吸收良好，生物利用度较高，安全性好。

参考文献

[1]杨文领,张现化,闵青,等.辛伐他汀在血液透析患者的群体药代动力学[J].中国临床药理学杂志,2013,29(6):429-432,436.

[2]高影.辛伐他汀相同剂量诱导不同时间对体内厄贝沙坦药代动力学的影响动物实验研究[J].黑龙江医药,2015,28(4):799-801.

[3]杨文领,张现化,闵青,等.辛伐他汀在终末期肾病患者中的群体药代动力学研究[J].中华肾脏病杂志,2013,29(4):302-303.

[4]黄映.辛伐他汀药理作用及临床新应用[J].当代医学,2016,22(2):131-132.

[5]韦仕元.辛伐他汀在稳定血液透析患者的药物代谢动力学特征研究[J].医药前沿,2014,4(13):112.

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[7]耿雪清.辛伐他汀的药理作用及临床应用[J].大家健康(下旬版),2016,10(21):141.

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[9]吉凤,徐小林.三种他汀类药物治疗老年动脉粥样硬化性急性脑梗死合并高血脂效果对比观察[J].山东医药,2014,58(28):50-52.

[10]于海荣,王济兴,吕博杰,等.辛伐他汀联合辅酶Q10对慢性心力衰竭大鼠心肌结缔组织生长因子表达的影响[J].中国老年学杂志,2017,37(14):3384-3386.

作者：周毅新 单位：河南中医药大学第一附属医院药学部