维生素注射液抽验质量评估范文

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《中国药物评价杂志》2014年第六期

1法定检验结果

183批次样品均完成了全部检验程序，全检率为100%，合格率为100%。

1.1pH值为4.6～5.9，均符合规定。本次抽取到3批次以上同一规格产品的生产企业共有13家，其产品pH值的相对标准偏差(RSD)计算结果表明，各企业产品的批次间pH值的稳定性差异较大，RSD值最大为7.16%(n=6)，最小为1.05%(n=5)，这些差异的不同可能与各厂灭菌工艺的稳定性不同有关。从各批次样品的pH值频数分布来看，pH4.6的频率最低为2，pH5.3的频率最高为37。

1.2含量测定183批次样品维生素B12注射液含量测定经检验结果全部符合规定，总的平均含量为97.5%，RSD为2.23%。各企业产品间比较，含量测定结果差异大小不一，RSD在0.21%～3.08%之间。总体而言，各企业产品的含量控制均较好，大部分企业产品的含量RSD＜1.5%，仅两家企业产品的含量RSD＞2.0%。分析同一生产企业不同规格产品的含量测定结果发现，浓度高的产品含量测定结果均相对偏高，这可能与维生素B12遇碱、强光和高温不稳定的性质有关。批次间比较，所检验的183批次产品中，所有产品含量均小于105%，其中167批次产品含量测定结果在95%～105%范围内，11批次产品含量测定结果在93%～95%范围内，而含量测定结果低于93%的产品有5批次，涉及的生产企业有3家，说明被抽样的多数企业对执行国家标准意识较强，含量控制稳定，能按规定100%投料，少数企业可能存在低限投料的问题或是生产工艺方面存在不利于维生素B12稳定的因素。

1.3其他装量，可见异物及无菌检查均为限量检查，均符合规定。从上述各主要检验项目的分析结果可知，各厂家均能较好地控制产品质量。有的厂家个别批次的样品数据出现较大偏差，但均在安全限度范围内。就此次评价抽验的样品测定结果来看，该注射液的质量较好，安全性较高。

2结果分析

2.1有关物质的研究维生素B12注射液在《中国药典》［1］、《美国药典》、《日本药局方》中均有收载，其含量测定方法均采用紫外分光光度法。由于维生素B12在强碱、光照等条件下易分解，在制剂过程以及运输、贮藏过程中易产生杂质，紫外分光光度法无法对其控制杂质限量。参照《中国药典》2010年版二部中原料药维生素B12有关物质的检测方法［1］及相关文献［2，3］建立了维生素B12注射液中有关物质检测。183批次样品经检测其杂质相对含量范围为0～3.78%，总体平均值为1.10%。杂质相对含量控制在2.00%以内的批次数占总批次数的86.34%，杂质相对含量控制在3.00%以内的批次数占总批次数的98.36%。

2.2建立HPLC法进行含量测定参考《中国药典》及相关文献［1-3］，以十八烷基键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.028mol•L－1磷酸氢二钠溶液(26∶74)(用磷酸调pH值至3.5)为流动相;检测波长为361nm;精密称取维生素B12对照品10mg，至10mL容量瓶中，加水4mL使溶解，加0.1%氯胺T2mL与0.05mol•L－1盐酸溶液0.2mL，用水稀释至刻度，摇匀，放置5min，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为系统适用性试验溶液。精密量取系统适用性试验溶液10μL，注入液相色谱仪，系统适用性试验溶液应出现维生素B12峰与一个降解产物峰(相对保主峰留时间约为1.4倍处)，二者的分离度应大于2.5。183批次样品按HPLCI法全部进行含量测定，结果发现一批次样品的含量为84.24%，而UV法测得的含量为91.5%，两种方法所测含量差异较大。由该样品的HPLC图(见图1)可以看出，样品色谱图显示3个杂质峰，推测两种方法测得的含量差异可能是杂质峰引起的，因此HPLC法比UV法能更有效地控制产品的含量。其余182批次样品应用HPLC法测定的含量平均值为97.31%，UV法测定的含量平均值为97.45%，两者均值经t检验，其概率P值为0.123，P＞0.05，因此，可认为两种含量测定方法检测的含量平均值无显著性差异。

2.3拉曼光谱定性分析模型的建立目前，液体制剂的快检方法短缺，而拉曼光谱技术是透过包装无损鉴别液体注射剂和静脉注射液的最好选择。本文通过计算标准品拉曼光谱与样品拉曼光谱的相关系数进行定性鉴别，建立了维生素B12注射液的定性模型，建模谱段为200～2800cm－1，预处理方法为基线offset，对28个厂家的135批次样品进行验证，当相关系数阈值设为0.8时，正确率达96%。采用同样的方法采集了1批维生素C注射液的拉曼光谱，用上述模型进行验证，得到相关系数0.7389，因而可排除其为维生素B12注射液，这弥补了近红外快检技术在液体制剂上的应用空白，为液体制剂的快速检测提供了一个选择。

2.4细菌内毒素检查《中国药典》2010年版二部中维生素B12注射液未收载细菌内毒素检查项，根据《中国药典》2010年版二部附录ⅪE细菌内毒素检查法中有关要求，用凝胶法检查维生素B12注射液中细菌内毒素进行系统的方法学验证，并对全部183批次样品进行检查。结果表明维生素B12注射液可适用凝胶法进行细菌内毒素检查。建议药典增加维生素B12注射液的细菌内毒素检查项，规定每mg维生素B12中含内毒素的量应小于400EU。

2.5不溶性微粒的研究静脉注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药需检查不溶性微粒的大小及数量。维生素B12注射液的用法为肌内注射，故按《中国药典》的要求其检验项目中不包含不溶性微粒检查项。但是考虑到如果肌内注射用注射液中不溶性微粒超标，同样可引起注射区红肿热痛或局部坏死等危害，采用光阻法对28个不同生产厂家的共183批次的维生素B12注射液进行不溶性微粒检查，并对其中批数≥5的15个生产厂家的共164批次的维生素B12注射液的不溶性微粒检查结果进行统计学分析，采用SPSS19.0进行卡方检验，结果显示，所有被检的维生素B12注射液中的不溶性微粒数均低于药典标准。

3讨论

按现行版药典标准检验，全部183批次样品均检验合格，但探索性研究结果表明，其质量标准在有效控制产品质量方面存在问题:①质量标准中含量测定采用紫外分光光度法，方法缺乏专属性;②未建立有关物质检查方法，特别是未考虑维生素B12的降解问题;③未建立细菌内毒素检查方法。两种含量测定方法———UV法和HPLC法虽无显著性差异，但HPLC检出了不合格样品，考虑方法的专属性，建议将含量测定方法修订为HPLC法。本研究中部分厂家抽样过少，无足够的数据评价其产品情况，最少的为2批次。建议增加细菌内毒素检查，保证产品的安全性。

作者：伍小勇张晓丹金丽古卓良卜莹单位：南京军区联勤部药品仪器检验所