中药栓剂生产中的风险管理范文

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《中国药物评价杂志》2014年第六期

1中药栓剂生产工艺的FMEA分析

1.1评估对象的确定和分析中药栓剂是将几种提取、纯化或粉碎的中药有效成分(部位)或中药材与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，因施用腔道的不同分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。栓剂的制法包括热熔法和冷压法，目前应用最广的生产工艺就是热熔法制备。本文的研究对象是热熔法制备中药栓剂工艺，但不包括提取、纯化或粉碎等药材前处理工艺。具体工艺见图2。中药栓剂的关键步骤主要包括熔融配药和灌装，因此，本文主要以配药熔融和灌封工艺为评估对象。熔融配药是将计算量的基质锉末在一定温度和压力条件下加热熔化，然后将不同的药物加入搅拌混合，使药物均匀分散于基质中。灌封则采用自动化模制机，调节好灌封量自动灌装、冷却、裁剪。

1.2中药栓剂制备工艺的失效模式的含义本文以热熔法制备中药栓剂工艺为评估对象，制得的栓剂不符合质量标准即为中药栓剂失效模式。栓剂主要关键工艺包括熔融配药和自动灌装，熔融配药过程是在D级及以上级的洁净区进行，包括称量、基质熔化、药物混合和保温等步骤;自动灌装是在D级洁净区中进行，包括保温和自动灌装等步骤组成。各子步骤的失效均为栓剂制备工艺失效的失效因子，即栓剂制备工艺是由各子步骤失效形式的加成。同时，各子步骤失效又以其具体失效形式独立存在。所以，栓剂制备工艺失效模式的分析，必须通过识别和分析各子步骤失效形式来完成。

1.3栓剂制备失效模式及影响因素分析本文采用工艺流程图和鱼骨图法(因果关系图法)辨识、分析潜在的风险因子(失效形式)，从而确定中药栓剂失效模式的失效因子。

1.3.1中药栓剂制备工艺流程图法中药栓剂制备工艺流程图见图2。由图可知，中药栓剂制备工艺包括称量、熔融配药、自动灌装、包装等步骤，而关键工艺主要包括称量、基质熔化、药物混合、保温和灌装时的保温和自动灌装等各子步骤组成。药品生产过程需严格按照GMP要求和车间内部生产工艺操作规程。生产工艺操作规程则是按照各品种要求、科学设计研究和经验摸索形成的，并确定了各子步骤的关键工艺参数。包括:①主药、基质的质量和用量;②熔融温度、压力;③搅拌速度和时间;④保温温度和搅拌速度;⑤自动灌装机的设定等。

1.3.2鱼骨图法利用鱼骨图法(即因果关系图法，又称石川图法)清晰地图解、分析各种风险因素，并将风险程度按照由大到小，由主到次，由粗到细，根据相关联层次关系进行逐一图解、分析，从而将最基本的失效因子识别出来。在GMP管理中，药品生产的主要因素包括人、物、环境、机器和操作方法。具体见图3。鱼骨图表明，称配量、熔融温度和时间、加药顺序、搅拌速度和时间、保温时的温度和搅拌速度、自动灌装机的设定和人员规范操作等环节决定着栓剂的质量，若偏离设定工艺参数则不符合生产操作规程要求，则被判为生产失效形式。

1.3.3综合分析制备工艺失效形式按照制备工艺流程图和因果关系分析图，对关键工艺进行分析，如原辅料质量、称配复核、熔融混合和自动化灌装等。这些关键工艺的工艺参数的控制直接决定着中药栓剂的失效形式，具体分析见表1。

1.4中药栓剂制备工艺失效形式S、O、D分析［5］按照栓剂制备工艺失效形式分析表的失效形式，FMEA小组运用借鉴法、资料审核法、头脑风暴法等方法，回顾以往生产数据，综合物料、生产、质量等部门的建议，对严重程度S、发生概率O、可检测性D进行评价，确定设计的评价准则，确定S、O、D的评价标准，评估标尺以3、2、1为衡量参数。评价标准见表2。

1.4.1S评判严重性S与栓剂最终质量和功效失效相关，根据中药栓剂失效形式造成的后果进行评分。在中药栓剂生产过程中因基质和主药的加入量、配药的先后顺序、搅拌的速率和时间、保温的温度和时间等失效形式导致中药栓剂的失效而引起质量不合格，造成严重质量事件，评分为3，以此类推，具体见表3。

1.4.2O评判概率O失效的发生是指失效形式发生的可能性大小，需要回顾以往的生产数据，纵向对比，或与使用相同生产工艺的同系产品不同批次间进行横向对比。栓剂生产过程中的各个步骤节点的控制、主药和基质等原辅料的质量控制、温度和速率的控制等工艺失效形式的经常发生，评分为3，以此类推，具体见表3。

1.4.3D评判可检测性D的发生是指失效形式能够被检测到的几率大小，需要运用相应工艺验证和方法学验证以及使用相关联的历史生产数据进行回顾性分析。中药栓剂生产过程中的混合时间、基质的熔融时间、主药的加入速度和混合时间等失效形式如果不能检测到或技术没有解决，则评分为3，以此类推，具体见表3。

1.4.4RPN分析RPN分析是将失效的S、O、D等级相乘而得，即RPN=S×O×D。利用列表法、头脑风暴法等方法将潜在失效形式罗列出来，将相对应的风险程度分值填入表格，然后计算RPN。RPN值是某失效形式发生的综合性指标，数值越大，则该失效形式发生的风险优先度越高，风险级别也越高大，必须采取切实可行的防范措施进行严格控制。RPN评价标准见表4。

1.5中药栓剂制备工艺失效形式的风险评判和整改措施综合分析失效形式和RPN值，原辅料及内包装质量、熔融压力、灌装速度协调性、保温时的温度和搅拌速度分值均≥18，属于高风险控制点;原辅料及内包装质量、主药的加入顺序、熔融的温度及压力、保温温度、降温温度、灌装时的保温温度和搅拌速度、灌装速度及协调性、剪裁速度的S值均为3，将严重影响产品的最终质量，因此必须采取严格的控制措施和监督，确保关键步骤的关键参数符合生产要求。根据失效形式的高低风险次序，按照整改措施将风险因子等级高或严重影响生产安全和产品质量的风险因素，组织物料采购、生产、质量及设备相关人员，制定相应的整改纠正措施以控制高风险，使风险因子降低至可接受水平或消除潜在风险。

1.6整改后的风险再评判FMEA小组成员在整改措施实施完成后，对整改前后的生产数据、产品质量报告和安全性进行评估分析，对整改后失效形式的S、O、D进行再评估，计算RPN值。评判风险是否已经降低到可接受水平，若不在可接受水平，则必须继续采取相应的控制措施，直至将风险降低到可接受水平为止。具体风险再评判结果见表5。结果表明，采取相应的整改措施之后，原辅料及内包装质量、主药的加入顺序、熔融温度、保温温度、降温温度、灌装时的保温温度和搅拌速度、剪裁速度等均降至低风险水平，说明通过采取切实可行的控制措施能控制关键步骤的风险;但熔融压力、灌装速度和协调性等失效形式中，尽管风险等级降至较低水平，但其严重性S仍为3，需要进一步采取改进措施来控制风险。

1.7中药栓剂生产工艺FMEA风险评判总结综合分析评判风险因素及整改前后的实施结果，对中药栓剂生产工艺FMEA进行总结，结果见表6。结果表明，FMEA小组选取中药栓剂热熔法生产工艺为风险评估对象，运用流程图法与鱼骨图法分析中药栓剂的基本失效形式及后果对各失效形式进行风险评判之后，实施了一系列风险控制整改措施，并对整改后的风险进行再评判，有效地控制了热熔法生产工艺过程中的风险水平。

2讨论

2.1FMEA优缺点［6］FMEA作为前瞻性与可定性、定量的风险管理工具，更关注于预防问题的发生，降低整体的风险，而对失效模式分析过程中的失效形式的判定、评价标准的制定易受到实施者的经验与知识结构的限制。同时，对中药栓剂生产工艺进行风险分析只能根据工艺流程将生产步骤分解为一系列子步骤，不能从整体上对中药栓剂生产工艺进行分析和评价，必须合并全部可能的因素，然后逐次进行分析，这使得处理数据的工作量较大，并且耗费的时间与资源也会增多。

2.2中药栓剂风险管理的控制根据FMEA分析，对中药栓剂生产中的风险进行了分析、评判和整改，将生产过程中各个步骤进行了控制，以将风险降至到可控制范围之内，尤其称量、熔融配药、保温、自动灌装等失效形式尤其重点进行控制。通过运用FMEA将中药栓剂生产工艺风险降至可控水平，是一种良好的风险分析管理工具，保证了中药栓剂的生产过程和产品质量，进而优化了生产工艺，实现了质量风险管理的目的。

作者：陈宾范锋杨悦单位：沈阳药科大学工商管理学院鲁南制药集团股份有限公司