免疫球蛋白受体的药物靶点研究范文

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《中国药理学通报杂志》2016年第一期

摘要：

免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是体内体液免疫的重要组成部分。Ig与免疫球蛋白受体（immunoglobulinreceptor，IgR）结合触发相应的生物学活性。不同的Ig亚型有不同的生物学功能，且IgR可作为炎症免疫相关疾病的治疗靶点，该文综述了IgR功能及在炎症免疫相关疾病治疗与药物研究中的作用。

关键词：

免疫球蛋白；免疫球蛋白受体；功能；炎症；治疗；靶点

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）是一类具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。Ig或抗体是体内体液免疫的重要组成部分。Ig是由两条相同的轻链和重链组成的异源性四聚体，根据Ig重链不同将其分为5类：IgG（γ链）、IgE（ε链）、IgA（α链）、IgM（μ链）和IgD（δ链），Ig重链的羧基端形成Fc段。免疫球蛋白受体（immunoglobulinreceptor，IgR），又称为Fc受体（Fcreceptors，FcRs），是一类细胞表面受体，与特定的IgFc段相结合触发细胞活动［1］。作为抗原抗体复合物的受体，IgR在体液免疫中联接先天免疫和获得性免疫。根据Ig的不同，IgR也分为5类，包括FcγR（IgG受体）、FcεR（IgE受体）、FcαR（IgA受体）、FcμR（IgM受体）和FcδR（IgD受体）。新近研究表明，FcαRI可以抑制通过其他受体途径激活的过度免疫反应；FcμR缺陷小鼠体内会产生大量自身抗体；FcμR通路介导关节炎小鼠体内中性粒细胞的募集，提示IgR与多种自身免疫性疾病密切相关。本文拟就IgR分类、功能及作为疾病治疗新靶点的研究进展加以综述。

1Fc受体的种类与功能

1．1免疫球蛋白G受体家族（FcγR）IgG是血清中含量最高的Ig，约占循环Ig的75％以上。IgG与其受体FcγR结合发挥重要作用。编码FcγR的基因位于1号染色体长臂（1q2123），有8个不同的编码FcγR基因。FcγR有3种亚型：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16），每种亚型都有不同的结构和功能特性。FcγRI（CD64）是IgG单体的高亲和力受体，表达在单核细胞、巨噬细胞以及骨髓祖细胞上。3种基因FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C编码FcγRI，产物为FCGR1a、FCGR1b和FCGR1c［2］。通常认为，只有FCGR1a能与IgG结合，FCGR1b和FCGR1c是截短的受体或者受体的可溶形式，几乎没有特征性的生物学功能。FcγRI的γ链携带一个活化的信号基序———免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif：ITAM），调节FcγRI后的信号转导。FcγRII（CD32）和Fcγ5RIII（CD16），与IgG单体呈低亲和力结合。也可以通过低亲和力、高亲合力相互作用与聚集的IgG结合。IgG结合低亲和力的FcγR触发广泛的效应和免疫调节功能，包括脱颗粒作用、吞噬作用和调节抗体产生［3］。FcγRII（CD32）由3种基因编码：FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C。所有FcγRII家族成员都有相同的结构特征———胞质区的功能信号基序，FcγRIIa和FcγRIIc为ITAM，FcγRIIb为免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine－basedinhibitionmotif，ITIM）。FcγRIIa表达于骨髓细胞，包括多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板和一些内皮细胞；FcγRIIb表达在B淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞上；FcγRIIc仅表达在NK细胞上［4］。FcγRIII（CD16）由FCGR3A和FCGR3B基因编码。FcγRIIIa是跨膜蛋白与FcR的γ链相关，而FcγRIIIb经翻译后加工的糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚链蛋白，缺乏跨膜区和细胞内的结构域。FcγRIIIa同型在白细胞上广泛表达，包括巨噬细胞、NK细胞、一些T细胞亚群和单核细胞，而FcγRIIIb仅表达在中性粒细胞上［5］。

1．2免疫球蛋白E受体家族（FcεR）正常情况下，IgE在血清中含量非常低，但在一些如遗传性过敏症的个体，IgE的水平会被上调。IgE在针对寄生虫的免疫反应中有保护功能。FcεR的亚型包括高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII（CD23）。FcεRI为异四聚体结构，包含一个α亚基，一个β亚基和由两个FcRγ亚基组成的同源二聚体，由FCER1A、MS4A2和FCER1G基因各自编码。α亚基介导与IgE结合，FcεRI的β亚基是一个4α螺旋跨膜蛋白，其羧基端胞内区有酪氨酸磷酸化基序。最近研究表明，β亚基有两个剪接变体：β和βT，βT在FcεRIa的细胞靶向中发挥作用［6］。FcεRI在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上呈组成性表达，而单核细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞表达的FcεRI，仅是αγγ的异三聚体形式，没有β亚基［6］。低亲和力受体FcεRII（CD23）的亲和力约为107／M。由B淋巴细胞组成性表达，与FcγRIIb功能有关，调节B细胞上IgE表达。实验证明，IL4可使嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞上FcεRII的表达上凋［7］。FcεRII对于A解聚素的蛋白水解分裂和金属蛋白酶（ADAM）脱落酶非常敏感，可溶性的FcεRII有促有丝分裂作用［8］。

1．3免疫球蛋白A和M受体家族（Fcα／μR）多种受体可特异性结合IgA和IgM，包括多聚体的免疫球蛋白受体（polymericimmunoglobulinreceptor，pIgR）和Fcα／μR。这两种受体与IgA和IgM结合的亲和力均为中度。pIgR由PIGR基因编码，Fcα／μR由FCAMR因编码。Fcα／μR表达在成熟B淋巴细胞、巨噬细胞和次级淋巴器官如淋巴结、肠和阑尾上，预测Fcα／μR有很广泛的免疫调节作用［9］。pIgR主要表达在上皮细胞的基底外侧面，调节粘膜IgA和IgM的跨上皮转运［10］。能够特异性结合IgA的包括pIgR、Fcα／μR和其他分子，只有FcαRI（CD89）是唯一与IgA特异性结合的Fc受体［11］。FcαRI的配体结合链（α链）与FcγR和FcεRI结构上有相似。

1．4免疫球蛋白D受体家族（FcδR）1980年，Sjoberg等使用玫瑰花结试验证明正常人外周血淋巴细胞表面存在与IgD包被的乳胶颗粒结合的受体，且能被IgD特异性的阻断，称为IgD受体（FcδR）。T淋巴细胞和非T淋巴细胞表面都存在FcδR，且非T淋巴细胞上的表达是T淋巴细胞的3～10倍［12］。IgD表达在鼠类的CD4＋T细胞及人类CD4＋T和CD8＋T细胞上，在低聚IgD、Ag交联的IgD、IL2、IL4、IFNγ和PHA的作用下其表达可以上调，且与增加Th细胞的活力相关，可以增加T淋巴细胞对抗体反应后的传递辅助能力［12］。当T细胞被诱导表达膜表面FcδR，这个凝集素样的受体能在抗原呈递过程中连接B淋巴细胞膜表面IgD，加强抗原特异的T、B淋巴细胞相互作用［13］。

2靶向FcR在炎症免疫相关疾病治疗中的作用及优势

越来越多的证据表明，FcR在由免疫复合物、特别是自身免疫复合物引起的病理炎症反应中有诱导和维持作用。在正常免疫中，FcR依赖的抗体反应受到激活或抑制功能的FcR调节，在自身免疫病中这一平衡被打破，免疫复合物介导的促炎症细胞失控，导致炎症的发生和组织损伤［14］。与免疫复合物结合之后，FcR诱导强反应激活和调控免疫。可溶性重组人FcR如FcγRII能够阻断实验性局部过敏反应（ARTHUS）［15］，且在转基因鼠炎症模型中也显示治疗作用，提示FcγR在免疫复合物致炎中可作为治疗的靶点［16］。IgR做为治疗靶标有3个特点：第一，在自身免疫或其他抗体依赖的超敏反应中，直接阻断Ig和其受体的相互作用，进而阻断IgR的活化，能够预防炎症。第二，这一强有力的IgR依赖效应系统能够直接阻断促炎症反应、非靶细胞或病原体的反应。第三，活化性或抑制性受体能够相互作用或与相邻的非相关细胞表面分子作用，直接或间接调节细胞反应［1］。

直接阻断IgIgR相互作用在自身免疫炎症反应疾病的治疗中有明显优势。免疫疾病的病理过程中，自身抗体和抗原形成的免疫复合物与IgR结合，活化受体后信号，导致广泛的组织损伤，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。药物开发策略旨在干预这一过程，包括：研发重组的可溶性受体阻断免疫复合物的形成，阻止复合物与IgR结合；也可直接使用小分子化合物或单克隆抗体直接作用于IgR，阻止Ig与IgR结合。使用单克隆抗体作为治疗手段，IgR的功能状态对于治疗效果非常重要。针对不同疾病单克隆抗体的功能可设计用于选择性固定、逃避、或者活化IgR。如，针对Fc段的单克隆抗体可以选择性结合激活的FcγR，诱导癌症组织破坏。也可以设计结合抑制功能的FcγRIIb单克隆抗体或正常时激活的FcR异常的抑制功能，预防或治疗炎症。使用不同方法调节细胞表面受体，诱导细胞活化。如利用治疗性抗体的抗原结合片段（antigenbindingfragment，Fab）结合特异靶器官细胞的表面分子，同时治疗性抗体的Fc段会结合同一细胞上单个FcR，使靶器官细胞的FcR活化，产生更特异的靶向治疗作用。这一构型是3个分子的复合物，它的活性可通过只调节其中的FcR来实现。因此，随着对激动性或抑制性抗体的选择性、功能或细胞分布等知识的增加，将会有可作为治疗靶点的抗体出现［1］。

3以FcR为治疗靶点的相关研究

3．1以FcαR为治疗靶点的相关研究

3．1．1FcαRI与抗炎治疗有研究利用IgE特异性免疫复合物诱导FcαRI转基因小鼠（单核细胞和巨噬细胞上表达FcαRI）产生支气管高反应性，之后采用抗FcαRIFab抗体对小鼠进行治疗，通过ITAM的作用，可明显减少支气管周围炎性细胞浸润并缓解症状［17］。抗FcαRIFab抗体治疗后，FcαRI转基因小鼠免疫诱导肾小球肾炎和非免疫梗阻性肾病模型中肾脏炎症有所缓解，炎症细胞浸润以及纤维化程度均明显降低。该抗体也能阻断狼疮性肾炎或血管炎患者单核细胞的LPS激活，以及通过来源IgA肾小球肾炎的血清IgA复合物的受体激活作用［18］。上述研究提示，FcαR是极具潜力的抗炎治疗靶点，抗FcαRIFab抗体对预防肾脏炎症疾病进展有重要作用。

3．1．2FcαRI与癌症治疗许多体内实验证实IgA1、IgA2、二聚IgA、嵌合IgA以及抗FcαRI单抗都可得到满意的治疗效果。例如，在抗FcαRI单抗作用下，中性粒细胞可更有效杀伤肿瘤细胞；抗IgA单抗和抗FcαRI单抗可增强抗原依赖性细胞毒作用，并介导中性粒细胞的迁徙［19］。FcαRI靶向的双重特异性抗体主要通过募集多核中性白细胞的ADCC和吞噬作用，使FcαRI表达效应细胞有效地杀伤肿瘤细胞，在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用［20］。

3．2以FcεR为治疗靶点的相关研究

3．2．1FcεR与过敏性疾病治疗对小鼠注射外源性毒素，如蜂毒、蛇毒等会诱导特异性Th2细胞的分化以及IgE抗体的生成，进而引发IgE介导的Ⅰ、Ⅱ型免疫反应［21］。这种获得性免疫反应又被称作“过敏反应”，在一些临床病例中，被用于保护机体对抗蛇毒等外源性毒素，而FcεRI作为IgE的特异性受体，在这类免疫反应中起到了重要作用。因此有研究者提出，适当上调FcεR功能，可能增强机体对抗外源性毒素的能力［22］。重组可溶性IgE受体atp2，可竞争性地与IgE结合，被动皮肤过敏试验中atp2对风团的大小有明显的抑制作用，但未能彻底抑制风团的形成［23］。

3．2．2FcεR与心血管疾病治疗骨髓源肥大细胞（bonemarrowderivedmastcells，BMMCs）上FcεRI的偶联会诱导肾素的释放，IgE介导的过敏反应也会促进肥大细胞（mastcells，MCs）肾素的释放。由于MCs在体内广泛分布，而多组织、器官内存在血管紧张素肽和血管紧张素转化酶，因此，过敏反应条件下产生的大量肾素会诱导血管紧张素Ⅱ的大量生成，从而介导心血管功能损伤［24］。通过抑制MCs上FcεR的偶联，可能减少肾素的释放，对心血管疾病起到治疗作用。

3．3以FcγR为治疗靶点的相关研究

3．3．1FcγR与自身免疫病治疗FcγR家族在调控促炎症反应以及抗炎反应中都起着重要作用。FcγRIIB几乎参与了上述所有过程，因此FcγRIIB是理想的免疫治疗靶点，恢复自身免疫病患者FcγRIIB功能可能成为增强免疫耐受的途径之一，上述假设已经在一系列动物实验中得到验证［25］，在狼疮易感系小鼠体内部分恢复B淋巴细胞上抑制性受体FcγRIIB的水平可以恢复免疫耐受、预防自身免疫。而阻断抗原与相应FcγR的特异性结合可以抑制慢性炎症性疾病的发展。综上，FcγR是重要的自身免疫病治疗靶点。

3．3．2FcγR与动物模型由于体外实验无法全面阐释IgFc段与FcγR间相互作用的多样性及特异性［26］，近年来，关于FcγR人源化小鼠模型的研究正逐渐成为研究热点，特异性表达人FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA以及FcγRIIIB基因的转基因小鼠都已问世。这些转基因小鼠模型使得在体内评估IgGFc融合蛋白的治疗效果成为可能，是药物临床前实验所不可获缺的实验材料。

3．4以FcμR为治疗靶点的相关研究

3．4．1FcμR与自身免疫病治疗IgM可以通过补体途径和FcμR途径增强体液免疫反应，FcμR途径对稳态下的B淋巴细胞存活影响并不明显，但对于BCR偶联后B细胞的存活、增殖起到明显促进作用。新近研究显示，FcμR在体内免疫耐受的调控中亦起着重要作用，FcμR缺陷小鼠体内会产生大量自身抗体，从而介导自身免疫病的发生［27］。因而，恢复病理状态下FcμR的功能将可能对自身免疫病产生治疗作用。

3．4．2FcμR与慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）治疗FcμR对B细胞的存活和增殖起着重要调控作用，而CLL是一种影响B淋巴细胞系的恶性肿瘤，CLL病人机体细胞膜FcμR以及血清FcμR水平均明显升高［28］，该发现有两方面临床意义：一方面，细胞表面膜FcμR表达水平可能被作为区分突变型CLL和非突变型CLL的临床检验指标；另一方面，血清FcμR水平的变化可能与CLL的发病相关。FcμR很可能成为理想的CLL的治疗靶点。综上，IgR具有重要功能，可作为炎症免疫相关疾病的新的治疗靶点。

作者：黄琼 陈文生 董进 吴育晶 魏伟 单位：安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室抗炎免疫药物安徽省协同创新中心