雌激素在结肠癌发病过程中的作用范文

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《中国医刊杂志》2015年第十一期

随着医学科学技术水平的进步，在过去的40年里，结直肠癌的5年生存率已升高了近2倍，且2013年国际癌症研究机构公布的针对全球184个国家的28种肿瘤的发病情况调查结果显示，结肠癌仍是威胁人类的第4大恶性肿瘤。结肠癌仍旧威胁着人类的健康，结肠癌的预防、治疗仍旧需要进一步研究，为降低发病率，延长生存期做出努力。在世界范围内，结肠癌的发病率男性高于女性，虽然男性与女性在肥胖、吸烟、饮食习惯等方面的差异从一定程度上可以解释男性高发结肠癌的流行病学特点，然而，多年来在不同国家，不同种族中的流行病学调查结果均显示出一致的性别相关的发病特点，这又否定了饮食生活习惯导致男性结肠癌患病率高于女性的说法，更倾向于认为雌激素在结肠癌发病过程中发挥重要作用。在结肠癌死亡率的调查结果亦显示女性的死亡率低于男性，尤其是绝经前女性和使用雌激素的女性群体，因此提示雌激素对结肠癌的作用有可能是保护性的。雌激素在众多的性激素相关性肿瘤中的重要作用已广泛开展，但其在结肠癌的发生及演进中的作用机制仍不明确。本文旨在通过分析已有研究成果探寻雌激素在结肠癌发生过程中的可能作用。

1雌激素与结肠癌发病的相关关系

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，北美、西欧等国家发病率较高，然而随着我国居民生活水平及饮食结构的变化，我国长江下游东南沿海地区已成为大肠癌的高发区。现有的研究基础表明，其发病的原因与不良的饮食生活方式、遗传、肠道炎症以及腺瘤性息肉等众多方面有关，另有研究提示结肠癌的发生与体内雌激素的水平有关。1932年的一项研究指出雌激素可增加小鼠乳腺癌的发病率，其开创性的研究成果就此拉开了性激素与肿瘤相关性研究的序幕，之后大量的研究表明性激素与多种肿瘤的发生有关。关于结肠癌与雌激素的相关关系研究始于1969年，Fraumeni等以修女为研究对象，调查研究了修女这一特殊群体的肿瘤疾患的发病特点，结果显示较之多数普通女性，修女除了乳腺癌高发外，结肠癌的发病率亦较高。修女这一与众不同的群体与普通女性的区别主要在于其均无生育史，她们的月经周期稳定持续，从另外的角度分析修女暴露在雌激素状态下的时间较之普通女性长，因此推测雌激素可能对结肠癌的发生有促进作用。

1980年McMichael和Potter的研究冲击了上述的假说，他们的初期研究认为怀孕引发的女性雌激素水平变化导致女性结肠癌发病率低。但是进一步的流行病学调查又发现女性初产年龄、孕产次数与结肠癌的发病率无明显相关性。至此，雌激素与结肠癌的关系成为悬而未决的问题。1980～1990年开展了大量的研究，研究表明服用激素替代疗法的女性结肠癌发病率较低。在1995年的一项大样本的对照研究中指出，使用雌激素替代疗法可以将女性结肠癌的发病率降低一半。上述的研究一致认为外源性雌激素是结肠癌的抑制性因素。女性健康研究机构于2002年报道了关于绝经后妇女服用雌激素替代治疗的相关研究结果，该研究指出持续服用雌激素会增加女性心脏疾病的患病风险，但服用雌激素的女性群体罹患结肠癌的风险显著降低，Cleveland等通过实验干扰了Apc(Min/+)小鼠的雌激素信号通路后发现小鼠的肠道肿瘤增加，这一研究成果与女性健康研究机构的流行病学调查结果一致。2012年一篇关于雌激素与结肠癌发病风险的Meta分析涵盖了2661篇论文的成果，分析了4个随机对照研究、8个队列研究、8个病例对照研究，研究成果最终得出雌激素与结肠癌发病率的降低有关的结论。但另有一些研究指出，雌激素对于结肠癌的保护作用只限于结肠癌发病前，一旦肿瘤发生过程启动，雌激素则无明显保护作用，甚至有可能是促进增殖的作用，因此，迄今为止，雌激素的对结肠癌发生的作用仍未完全明确。

2雌激素受体与结肠癌的关系

雌激素属于类固醇激素，来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经黄体生成素(luteinizinghormone，LH)刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone，FSH)刺激下转化为雌二醇，此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。育龄期妇女，雌激素表达水平要高于其他人群。人体内源性雌激素包括雌二醇、雌三醇和雌酮，雌二醇主要在卵巢合成、分泌，与雌激素受体亲和力大，发挥最主要的作用。随着对雌激素研究的深入开展，研究发现除却既往经典的雌激素靶器官外雌激素还可作用于大脑、心血管系统、乳腺和胃肠道等多种组织器官。雌激素作用于靶器官主要是通过与受体结合实现的，雌激素受体(estrogenreceptor，ER)是一种蛋白质分子，它们较多地存在于靶器官的细胞内，可与激素发生特异性结合而形成激素－受体复合物，使激素发挥其生物学效应。雌激素受体可位于细胞膜、细胞质或细胞核。研究认为雌激素受体仅定位在细胞核，因此将其定义为核受体，其蛋白质在翻译后短暂位于胞浆，故可在细胞质检测到。扩散到细胞核的雌激素与其核受体结合后引发基因调控机制，调节下游基因的转录。近年研究就发现经典雌激素受体也可位于细胞膜或细胞质，雌激素与其结合后启动一系列下游路径，从而发挥其生物学效应。ERα和ERβ分别由定位在不同染色体上的ESR1和ESR2基因转录而来，1968年McGuire等在大鼠子宫的研究中首先报道了ERα，Walter等于1985年对其进行了基因克隆。在这之后的一个时期内ERα成为雌激素的专属受体，直到1996年Kuiper等通过对大鼠前列腺cDNA的研究报道了ERβ。继ERβ首次报道后，相继又有关于ERβ其他亚型的报道，诸如ERβcx/2、ERβ4、ERβ5，关于上述每个亚型的功能的研究已陆续开展，但具体的机制仍不明确。

随着对ERα和ERβ研究的深入开展，相关研究表明ERα蛋白质和ERβ蛋白质两者结构相似，均由A、B、C、D、E、F6个区域构成，含有3个功能性结构域，分别是N末端转录激活区、DNA结合区、配体结合结构域。两者的DNA结合区、配体结合结构域的相似度分别为97%、59%，N末端转录激活区结构域的相似度仅为16%。ERα和ERβ结构域上的差异使得两者与雌激素的亲和力存在差异，因此两者在雌激素相关性疾病中的作用不同。研究发现ERα在正常结肠组织和结肠癌组织中的表达较少，而且在正常组织与癌组织中的表达水平几乎无差别，因此提示ERα在结肠癌的发生、演进中可能无重要作用。ERβ在人的整个消化管道中均有表达，其表达水平明显高于ERα。目前的研究已经表明，ERβ表达水平的下调与雌激素相关性肿瘤的进展有密切关系，这一结论在结肠癌细胞系以及临床样本研究中均已得到证实。Fiorelli等研究了雌激素对三组结肠癌细胞系(HCT-116、DLD-1、LoVo)起增殖的作用，结果显示雌激素对上述三种结肠癌细胞的增殖起到抑制作用。此外在动物实验中也证明ERβ介导了雌激素对结肠癌的保护作用，Edvard-sson等报道了ERβ通过调节结肠癌细胞中microRNA从而发挥其抗结肠癌作用。

关于雌激素及其受体与结肠癌相关关系的研究已深入开展(表1)，目前研究认为，ERβ是雌激素信号途径中的关键因素，另有研究报道ERβ介导了结肠癌细胞COLO205的凋亡，Hsu对ERβ参与结肠癌细胞凋亡的发生机制做了深入研究，研究发现ERβ通过上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8和9(caspase8，9)，以及下调β-链蛋白(β-catenin)，从而激活P53信号通路。另外关于P53的研究领域中有报道显示，P53通路可调控细胞内氧化还原产物从而介导细胞凋亡，这一凋亡通路可能为结肠癌的临床治疗提供新的治疗靶点。众所周知，细胞内氧化－还原体系处于一种动态平衡状态，细胞内积累过多的氧化还原产物可致细胞内氧化－还原系统失衡直接导致组织损伤，也可导致氨基酸残基氧化修饰，致使DNA发生突变，从而使细胞老化，甚至凋亡。近年来，许多研究表明氧化应激可介导结肠癌细胞的凋亡。Barzi等［30］报道了p66Shc可增加结肠癌细胞在氧化应激过程中的活性氧簇的累积量，从而促使细胞凋亡。另外在乳腺癌研究中发现雌激素可诱发细胞的氧化应激，从而促进乳腺癌的发生、发展。然而雌激素对结肠癌的作用是否也与氧化应激过程相关仍不明确。

3雌激素分子通路

在诸多的流行病学调查及体内外实验中均已提示雌激素对结肠癌的发生起到保护性作用，但雌激素发生作用的分子通路仍众说纷纭，明确雌激素的分子通路及其与其他分子通路的关系十分关键，可为预防及治疗结肠癌寻找新的治疗靶点。经典的雌激素作用路径是配体依赖性通路，即雌激素与雌激素受体结合后与靶基因上的雌激素反应元件相互作用，或直接与转录因子相互作用。雌激素与不同受体形成的复合物下游途径不同，E2-ERα复合物作用于c-Jun、c-Fos，可活化AP1和SP1，然而ERβ与这些转录因子的作用不显著。在AP1路径中，E2-ERα复合物活化了转录因子，然而E2与ERβ结合则不会启动该信号途径。关于激素受体复合物形成之后的下游路径复杂多变，是需要进一步研究的方向。研究表明ERs可以激活多种细胞内通路，包括蛋白激酶C、钙离子、第二信使、一氧化氮以及丝裂原活化蛋白激酶。Edvardsson研究小组将ERβ转染到结肠癌细胞系中，发现其会影响丝裂原活化蛋白激酶信号通路。此外ERβ还可以下调炎症诱发的白细胞介素-6的释放。相关研究报道了ERβ参与了ApcMin/+小鼠转化生长因子-β信号通路。另外有许多研究报道了ERα与Wnt/β-catenin信号通路有交叉，将ERα转染到SW480和HCT116细胞系中发现可以活化Wnt信号通路，而雌激素受体拮抗剂可以阻断该路径。尽管关于雌激素与结肠癌的关系研究已开展很多，但是雌激素作用于结肠癌的机制仍未完全明了。雌激素的作用也许主要通过直接与其受体作用而发挥生物学效应，亦有可能雌激素受体有自身独立的非配体依赖性的调节功能，雌激素与受体结合后，后续的作用机制都是未解的谜题。除了上述路径，雌激素及其受体的复合体也可以通过激活细胞质中的激酶进而发挥其作用。雌激素各种丰富的代谢通路，多样代谢相关性酶的功能及特性都是值得研究的领域。

4结论

自从流行病学调查资料提示雌激素对结肠癌有保护作用以来，极大地鼓舞了雌激素在结肠癌中作用机制的研究，在细胞和动物水平的研究已经明确雌激素受体参与结肠癌的发生过程，同时研究表明ERβ在抑制结肠癌发生、发展中发挥关键作用。但是雌激素与其受体结合后通过何种方式发挥其作用，精细的调节机制仍不明确。此外，有研究提示活性氧簇的累积导致结肠癌细胞凋亡，一些氧化应激相关的基因参与此过程，可能会成为未来结肠癌治疗的靶点。围绕上述角度开展进一步的研究，可能为结肠癌的预防及治疗开辟新的道路。

作者：张玲 朱圣韬 单位：内蒙古自治区包头市中心医院 消化科 北京友谊医院 消化科 北京市临床医学研究所