早产儿支气管肺发育不良的治疗范文

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《中国新药与临床杂志》2016年第一期

［摘要］

目的探讨乌司他丁辅助防治早产儿支气管肺发育不良（BPD）的临床价值。方法胎龄32周以下、体重1500g以下、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）患儿112例，随机分为两组，每组56例。对照组予外源性肺表面活性物质（PS）替代治疗加气管插管肺保护性机械通气治疗，以及限制液体、控制感染、营养支持治疗，后逐步调整、撤离呼吸机，改用持续正压通气（CPAP）呼吸支持，病情稳定后逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上加用乌司他丁10000U•kg-1•d-1，疗程3周。比较两组BPD发生率，机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间，并观察不良反应发生情况。结果乌司他丁组完成治疗50例，对照组完成47例。乌司他丁组BPD发生率4%（2/50），低于对照组[21%（10/47），P<0.05]。乌司他丁组机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，均低于对照组[（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，P<0.05]。未见明显不良反应发生。结论乌司他丁可以减少NRDS患儿的机械通气、CPAP辅助通气和总用氧时间，可能对防治BPD有效。

［关键词］

乌司他丁；婴儿，早产；支气管肺发育不良；呼吸窘迫综合征，新生儿

随着新生儿重症监护技术的不断提高，早产儿尤其是极低出生体重儿存活率显著上升，但各种远期并发症也随之增加。支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）发病率也有逐年增加的趋势。据统计，美国每年新增确诊BPD患者5000~10000例[1]。我国BPD发病率也呈逐年上升趋势，严重影响早产儿成活率及生存质量[2]。目前研究认为炎症相关因素在早产儿BPD发病中起关键作用，多种因素导致促炎因子和抗炎因子释放失衡，引发炎症瀑布反应，从而导致肺部损害，引发BPD[3]。乌司他丁（ulinastatin）是从新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，已用于急性循环衰竭、急性胰腺炎等疾病中，最近研究发现乌司他丁能抑制炎症反应，减轻肺损伤[4]。作者尚未见其在早产儿肺保护中作用的相关报道，本研究观察应用乌司他丁辅助防治早产儿BPD的肺保护效果，现报道如下。

一、资料与方法

一般资料2011年1月至2014年6月本院出生的胎龄32周以下、体重1500g以下、需有创机械通气的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）患儿112例，病变Ⅱ级29例，Ⅲ级79例，Ⅳ级4例。以入院次序按照随机数字表法分为两组，对照组56例，男性31例，女性25例，胎龄（30.1±2.3）周，体重（1229±135）g，病变Ⅱ级14例，Ⅲ级40例，Ⅳ级2例；乌司他丁组56例，男性29例，女性27例，胎龄（29.1±2.5）周，体重（1208±144）g，病变Ⅱ级15例，Ⅲ级39例，Ⅳ级2例。两组患者在胎龄、性别、体重、病变分级上差异无显著意义（P>0．05），具有可比性。本研究经本院医学伦理学委员会同意，并取得家属同意。NRDS诊断标准[5]根据临床表现和床边X线诊断。临床表现：出生后不久出现呼吸急促、呼气性呻吟、吸气性三凹征，并进行性加重；X线检查：Ⅰ级———两肺普遍性的透过度降低（充气减少），可见均匀散在的细颗粒（肺泡萎缩）和网状阴影（细支气管过度充气）；Ⅱ级———除Ⅰ级变化加重外，可见支气管充气征（支气管过度充气），延伸至肺野中外带；Ⅲ级———病变加重，肺野透亮度更加降低，心缘及膈缘模糊；Ⅳ级———整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。BPD诊断标准[2]任何氧依赖[氧浓度（FiO2）>21%]超过28d。BPD病情分度：如胎龄<32周，根据校正胎龄36周或出院时需吸入FiO2分度。未用氧为轻度；需用氧，FiO2<30%为中度；需用氧，FiO2>30%和（或）CPAP或需机械通气为重度。如胎龄≥32周，生后56d或出院时未用氧为轻度；需用氧，FiO2<30%为中度；需用氧，FiO2>30%和（或）持续正压通气（CPAP）或需机械通气为重度。治疗方法根据临床表现和胎龄、血气分析和X线检查所见，两组均使用外源性肺表面活性物质（PS）替代治疗，加气管插管肺保护性机械通气治疗，限制液体（<80mL•kg-1）3d，控制感染，营养支持，根据血气分析和患者临床表现逐步调整呼吸机参数并逐步撤机，改用CPAP呼吸支持，病情稳定后改用空氧混合仪给氧，并逐步停氧。乌司他丁组在对照组治疗方案的基础上给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H1990134）10000U•kg-1•d-1，疗程3周。观察指标观察两组BPD的发生情况及治疗后的转归情况，记录患者机械通气时间、CPAP辅助通气时间、总用氧时间及不良反应发生情况。统计学处理应用SPSS14.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，计量资料组间比较采用u检验，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有显著意义。

二、结果

BPD发生情况对照组完成治疗47例，死亡2例（NRDSⅢ级1例，Ⅳ级1例），自动出院7例（NRDSⅢ级6例，Ⅳ级1例），完成治疗患者中发生BPD共10例（轻度6例，中度4例），发生率为21%。乌司他丁组完成治疗50例，死亡1例（NRDSⅣ级），自动出院5例（NRDSⅢ级4例，Ⅳ级1例），完成治疗患者中发生BPD共2例（轻度），发生率为4%，BPD发生率低于对照组（P<0.05）。机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间对照组机械通气、CPAP辅助通气、总用氧时间分别为（147.6±19.3）、（201.8±74.7）、（597.4±97.5）h，乌司他丁组分别为（103.7±18.7）、（153.2±16.3）、（478.5±38.1）h，乌司他丁组均低于对照组，差异有显著意义（P<0.05）。不良反应未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠道异常反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮疹等不良反应发生。

三、讨论

本研究结果显示，乌司他丁组机械通气时间、CPAP辅助通气时间和总用氧时间均短于对照组，BPD发生率也低于对照组，提示乌司他丁辅助治疗能减少NRDS早产儿的机械通气时间、CPAP辅助通气时间和总用氧时间。有研究表明极低体重、早产、机械通气≥10d和反复肺部感染是极低出生体重儿（VLBWI）罹患BPD的高危因素[6]。乌司他丁辅助治疗减少了NRDS早产儿的机械通气时间，即减少早产儿和VLBWI罹患BPD的其中一种高危因素，同时乌司他丁辅助治疗也减少了早产儿总用氧时间，而BPD的诊断主要依据总用氧时间（＞28d），因此提示乌司他丁辅助治疗可能对防治BPD有效，可能具有保护早产儿肺功能的作用。在使用中未见白细胞异常、肝功能异常、胃肠道异常反应、皮疹等不良反应，与文献[7]报道相似，提示乌司他丁在早产儿的使用安全性好。乌司他丁可有效抑制术后再灌注引起的多种炎性介质的释放，对保护手术后肾功能和心肌功能有很好的作用[8，9]。大剂量乌司他丁应用于脓毒症致急性呼吸窘迫综合征治疗时，可能通过降低患者血TNF-α、IL-1β和1L-6水平，减少组织细胞破坏产生的炎症刺激物对巨噬细胞的进一步激活，打断炎症激活的恶性循环；有效抑制IL-8合成，阻断IL-8与炎症反应和氧自由基之间的连锁反应，减轻肺损伤[4]。KOKSA等[10]研究表明，BPD患者血浆和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平显著升高，IL-10水平显著降低。因此推测乌司他丁可能抑制患者体内TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子的释放，从而减轻NRDS的炎症反应，减轻临床症状，进而减少BPD的发生和发展。其具体作用机理有待进一步探讨。综上所述，乌司他丁用于NRDS患儿，可减少BPD的发生率。本研究病例数偏少，且按先设定的标准使用抗菌药物，有些患儿需更换抗菌药物，因此未能很好的控制感染菌群和抗菌药物引起的偏差。乌司他丁用于防治早产儿BPD的确切疗效和安全性有待大样本多中心临床试验论证。

［参考文献］

［1］FLOROSJ，LONDONOD，GORDOND，etal.IL-18R1andIL-18RAPSNPsmaybeassociatedwithbronchopulmonarydysplasiainAfrican-Americaninfants[J].PediatrRes，2012，71（1）：107-114.

［2］常立文.支气管肺发育不良[M]//邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.4版.北京：人民卫生出版社，2011：416-422.

［3］王兰秀.早产儿支气管肺发育不良的炎症相关因素研究进展[J].国际儿科学杂志，2014，41（2）：142-145.

［4］邓娜.脓毒症致急性呼吸窘迫综合征的发病机制及乌司他丁的治疗作用[J].中国小儿急救医学，2012，19（6）：641-643.

［5］陈超.新生儿呼吸窘迫综合征[M]//邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.4版.北京：人民卫生出版社，2011：396.

［6］邵予，祝万君，李有国.极低出生体重儿支气管肺发育不良的高危因素[J].现代预防医学，2011，38（5）：869-870.

［7］曾庆玲，唐培佳，徐月秀，等.乌司他丁在婴幼儿体外循环时的抗炎和肺功能的保护作用[J].中国循环杂志，2014，29（10）：819-822.

［8］孙宁宁，王世端，刘爱杰，等.乌司他丁与甲泼尼龙对体外循环患者炎症反应的影响[J].中国新药与临床杂志，2015，34（7）：552-556.

［9］张希，马耘，杜平.术前应用乌司他丁对失血性休克患者肾损伤的保护作用[J].现代预防医学，2012，39（11）：2865-2869.

作者：廖红群 罗开源 饶兴愉 洪虹 谢忠丽 单位：赣南医学院第一附属医院 新生儿重症监护室