微小病变肾病发病的免疫学机制研究范文

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摘要：微小病变肾病（MCD）发病机制尚未阐明，目前有关MCD发病机制的研究学说主要有：T细胞功能紊乱学说、循环因子致病学说、B细胞免疫相关理论和足细胞功能紊乱致病环节等，尚无单一理论能完整解释MCD发病的整个病理生理过程，故对MCD病变形成过程尚缺乏清晰的认识。近年来，嗜碱粒细胞在过敏性疾病中的强大功能被逐渐认识，而MCD作为一种存在明显过敏反应的疾病，嗜碱粒细胞可活化后参与其发病，具体作用机制尚未深入研究，但为寻找MCD发病机制新的突破点和治疗靶标提供了线索。

关键词：微小病变肾病；嗜碱粒细胞；肾病综合征

微小病变肾病（minimalchangedisease，MCD）是一类临床表现为肾病综合征、光镜下无明显病理改变、电镜下以足细胞足突广泛消失为主要特点的肾小球疾病。MCD是一个病理学诊断，占儿童原发性肾病综合征的70％～90％，占成人肾病综合征的10％～15％，MCD在中国成人原发性肾小球疾病中的比例逐年升高［1⁃3］。多数MCD患者使用糖皮质激素治疗有效，易治易缓解，但部分病例对激素疗效欠佳，且复发率极高［1］。迄今为止，MCD的发病机制尚未明确，使MCD复发、激素抵抗、激素依赖成为临床治疗中的挑战和难题。免疫、遗传等因素均可能参与MCD的发病过程。免疫功能紊乱，循环中产生某种致病因子作用于足细胞最终导致大量蛋白尿，可能是目前研究认识的最为重要的机制之一。但是目前“致病因子”尚未被分离出来，对于MCD病变的形成过程也缺乏清晰的认识，无论是T细胞功能紊乱学说，循环因子致病学说，抑或B细胞免疫相关理论均不能完整解释MCD发病的整个病理生理过程。现就目前有关MCD发病机制的研究成果，从免疫学角度阐述嗜碱粒细胞在发病机制中潜在的重要作用进行综述，为进一步明确“致病因子”提供思路与线索。

1T细胞功能紊乱产生细胞因子致病

在免疫学上，根据T淋巴细胞表面表达的分子，可分为CD＋4T细胞和CD＋8T细胞两大亚群；根据T淋巴细胞功能的不同，分为辅助性T细胞（Thelpercells，Th细胞）、细胞毒性T细胞和抑制性T细胞。虽然不能简单地按T细胞表型确定其功能，但由于Th细胞均表达CD4，故CD＋4T细胞通常指Th细胞。Th细胞根据所分泌的细胞因子的不同，将其分为Th0、Th1和Th2细胞三个亚型，未分化的Th细胞（Th0）主要受白细胞介素12（interleu⁃kin⁃12，IL⁃12）、干扰素（interferon，IFN）γ诱导分化为Th1细胞，产生IFN⁃γ、肿瘤坏死因子（tumornec⁃rosisfactor，TNF）α和TNF⁃β等细胞因子；Th0细胞主要受IL⁃4诱导分化为Th2细胞，产生IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13等细胞因子。T细胞功能紊乱是MCD发病机制中的经典理论，主要依据包括：部分MCD患者并发麻疹（麻疹病毒明显抑制细胞免疫）后，肾病综合征可自行缓解；环孢素对MCD治疗有效，而环孢素可选择性抑制T淋巴细胞；MCD患者的T淋巴细胞培养上清液注射给大鼠可诱发蛋白尿；T淋巴细胞功能异常相关的霍奇金病及胸腺瘤较易并发肾病综合征。大量研究证实，T淋巴细胞数量和功能异常与MCD发病密切相关［4⁃7］。已知T细胞在接受抗原刺激产生免疫反应的过程需要依赖核因子κB（nuclearfactor⁃kappaB，NF⁃κB）的激活，MCD发病时外周血淋巴细胞中的NF⁃κB活性增高，缓解时正常，糖皮质激素或环孢素可使NF⁃κB保持非活性状态而起到治疗MCD的作用［5］。Adrogue等［8］研究指出MCD的发病与Th2激活密切相关，MCD患者CD＋4T细胞比例明显升高；CD＋4T细胞中，CD69细胞比例明显升高，而CD69是T淋巴细胞早期活化的指标。Yan等［9］观察到活动期MCD患者活化的记忆性CD＋4T细胞增多。在MCD患者中可比较普遍地观察到Th1细胞下调和Th2细胞上调。Th2细胞功能增强是MCD发生发展的重要机制之一，Th1／Th2失衡可能进一步造成T细胞免疫反应异常、产生某些致病因子使患者发病［10⁃11］。

2循环因子参与致病

MCD并非是单一T细胞亚群异常的疾病，T细胞功能紊乱以及其所产生的细胞因子导致足细胞损伤，并不能解释MCD的整个发病过程。已有学者提出MCD的循环因子致病学说。Ali等［12］曾报道，将难治性MCD患者的肾脏作为供体移植给他人，结果受者移植后未出现蛋白尿，证明MCD致病因素并非肾脏本身，而可能在于全身内环境。MCD患者的T淋巴细胞培养上清液注射给大鼠可诱发蛋白尿，也间接证明了MCD可能通过循环中某些因子致病，而这种因子可能为T细胞的产物［13］。2016年Saleem等［14］提出MCD可能系免疫功能紊乱所致循环因子（circulatingfactors，CF）致病，但致病因子尚未明确，可能系T细胞或B细胞所分泌。根据目前已知的研究，致病因子是一种还是一组并不明确。以下是关于致病因子的一些推测与研究：①IL⁃4与IL⁃13：MCD是一种过敏性疾病，IL⁃4、IL⁃13与过敏密切相关，而嗜碱粒细胞是能直接或间接产生IL⁃4和IL⁃13的细胞之一。活动期MCD血中IL⁃4、IL⁃13水平升高，抗IL⁃4抗体能阻断与MCD复发密切相关的CD23高表达的过程，过表达IL⁃13的大鼠可导致肾脏出现微小病变样改变［15⁃18］。虽然IL⁃4、IL⁃13在MCD中的致病作用确切，但它们是否循环中最为关键的“致病因子”，仍需进一步研究。②IL⁃2：部分患者血IL⁃2及IL⁃2受体水平升高，环孢素治疗后下降；对动物注射IL⁃2可导致肾小球足突消失及蛋白尿；使用IL⁃2治疗的肿瘤患者可出现蛋白尿。MCD活检组织中未见IL⁃2表达，说明致病作用可能来自循环中的IL⁃2［19⁃20］。但IL⁃2是否为MCD关键的致病因子尚有争议，有学者认为IL⁃2只是发病的中间环节。此外，血管内皮生长因子、血液结合素、肾小球通透因子等具有增加血管通透性作用的因子，也曾被怀疑为MCD的致病因子，但均未能进一步得到确凿的为学术界共同认可的证据［21⁃24］。

3足细胞功能紊乱是发病重要环节

长期以来，MCD患者足细胞足突消失与大量蛋白尿形成的先后关系和因果关系并不明确，有研究者发现MCD患者残留的足突裂隙明显减少，而膜性肾病则不明显，提示导致这一变化的并不是大量蛋白尿，即足突裂隙明显减少早于蛋白尿发生，并且是蛋白尿形成的机制之一［25］。有学者指出足细胞功能紊乱系MCD发病的重要环节，足细胞损伤为蛋白尿产生的关键［26］。目前此观点已被广泛接受。但是何种因素导致足细胞功能紊乱及损伤尚不明确。有学者认为，可能是MCD患者循环或局部IL⁃4、IL⁃13增加后，通过与肾小球足细胞上IL⁃4和IL⁃13等受体结合，进而影响足细胞的功能和滤过膜的通透性，导致蛋白尿的产生［27］。足细胞功能紊乱产生蛋白尿的可能分子生物学机制是：足细胞裂隙膜蛋白nephrin、podocin和骨架蛋白synaptopodin表达下调时，蛋白尿增多；足细胞表面CD80及血管生成素样蛋白4过表达时，可引起蛋白尿，但诱发这两种蛋白过表达的关键因素，以及两者与肾小球基底膜之间相互作用的具体致病过程并不明确［28⁃31］。

4B细胞可通过产生免疫球蛋白E参与发病

MCD患者普遍存在血免疫球蛋白（immunoglo⁃bulin，Ig）G水平低下，且低IgG血症的原因并不是由于IgG从尿中流失，而是IgG产生减少；MCD患者常伴IgE水平升高，但MCD患者肾小球并没有IgE沉积，因此目前认为IgE可能不是直接的致病因素，但证实了体液免疫参与MCD的发病［32⁃35］。近几年，多项有关应用抗CD20单克隆抗体药物利妥昔单抗（rituximab，RTX）成功治疗MCD的报道指出，在全球多个中心应用RTX治疗难治性肾病综合征方面，尤其在治疗儿童难治性肾病综合征方面取得良好的疗效［36⁃39］。CD20分子是表达于成熟B细胞表面的一种钙通道蛋白，RTX能特异性识别B细胞表面的CD20分子，介导B细胞凋亡，清除CD20＋B细胞［40］。RTX成功应用于MCD的临床治疗，进一步表明B细胞免疫参与MCD的发病并发挥重要作用。RTX不仅对MCD治疗有效，对多种自身免疫性疾病均有疗效，表明B细胞在MCD中的致病作用并非MCD所特有的［41］。由于IgE由B细胞产生，而MCD患者又存在高IgE血症，故推测B细胞可能通过产生IgE间接参与MCD发病。

5嗜碱粒细胞在MCD发病中的作用

已有的研究提示MCD发病机制极为复杂，“致病因子”未被分离，且MCD病理过程也未明确，单一理论均不能完整解释，需要进一步研究探索。MCD作为一种过敏性疾病，根据既往嗜碱粒细胞在过敏性疾病（如支气管哮喘）和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）中发挥的重要作用，有学者在已知的有关T细胞、B细胞、足细胞功能紊乱等致病理论的研究基础上，以嗜碱粒细胞为切入点，从新的层面探索MCD发病的新机制［42⁃44］。

5．1嗜碱粒细胞在免疫系统中的作用嗜碱粒细胞在白细胞中所占比例较低（正常情况下＜1％），导致一直以来未被重视，相关研究较少［45⁃46］。随着研究嗜碱粒细胞方面的技术发展、单克隆抗体和高纯度细胞分选技术的应用，嗜碱粒细胞在过敏性反应和免疫调节中的重要功能逐渐被认识，其在过敏性疾病和自身免疫性疾病中发挥了重要作用［47］。嗜碱粒细胞的活化：嗜碱粒细胞主要通过活化后合成和释放各种介质及上调一系列免疫分子发挥生物功能，可被多种刺激物介导激活，如IgE、细胞因子等，激活的经典途径是通过IgE⁃依赖诱导，嗜碱粒细胞表面表达高水平的IgE受体FcεRI，可通过与IgE型免疫复合物交联，通过一系列信号分子介导活化后产生细胞因子（如IL⁃4、IL⁃6、IL⁃13），介导Th0向Th2细胞分化；同时，表面上调一系列免疫分子（CD40／CD40L／CD62L等），参与抗蠕虫免疫，在过敏性炎症以及在自身免疫性疾病等的发病中起作用［48⁃49］。嗜碱粒细胞在T细胞免疫中的作用：嗜碱粒细胞在调节T细胞增殖分化中扮演着至关重要的角色［50］。嗜碱粒细胞是早期Th2细胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要产生细胞，在过敏反应和抗寄生虫免疫中具有重要作用，Th2细胞来源的IL⁃4可作用于B细胞产生IgE型抗体，所产生的IgE可继续活化嗜碱粒细胞，形成致病循环［50⁃52］。总之，嗜碱粒细胞激活后可直接影响T淋巴细胞及B淋巴细胞功能，也可通过产生的代谢产物间接影响T淋巴细胞、B淋巴细胞。

5．2嗜碱粒细胞参与MCD发病的证据最近，周苗等［53］报道了一项纳入1．7万健康人的队列研究，对研究对象随访数年后，嗜碱粒细胞基线比例越高的人群，慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的发生率越高。主要立题依据是基于白细胞与CKD发病和发展相关，以及炎症反应与CKD发生有关，而嗜碱粒细胞作为白细胞的一个群体，又恰好主要参与炎症反应、过敏反应。经调查，MCD在中国成人原发性肾小球疾病中占比可达13．4％以上，在CKD中也占有一定的比例［3］。20世纪80年代，已有学者在Lancet杂志发表文章，提出MCD患者嗜碱粒细胞与IgE共同参与原发性MCD的发病，这项研究以人嗜碱粒细胞脱粒试验作为检测嗜碱粒细胞活化的方法，结果28例原发性MCD患者中，有16例（57．1％）呈阳性反应，显著高于其他原发性肾小球疾病（29例中仅5例阳性，占17．2％）和正常人（11例中仅1例阳性，占9．1％），证实了MCD患者存在嗜碱粒细胞活化的情况［54］。随后，Laurent等［55］的研究结论与之一致。但多年来，嗜碱粒细胞在MCD中的作用机制没有被进一步深入研究。Mack和Rosenkranz［56］在肾病领域权威杂志KidneyInternational呼吁应该重视MCD患者嗜碱粒细胞的相关研究，特别是其潜在的致病作用（“Basophilsshouldbeanalyzedinminimal⁃changedisease”），主要是基于MCD患者以Th2应答为主，而嗜碱粒细胞是早期Th2细胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要产生细胞，可能在诱导Th2型应答失衡，进而导致MCD发病中起重要作用［56⁃57］。循环因子致病已被论证。已知，嗜碱粒细胞激活后可直接影响T细胞及B细胞功能，也可通过产生的代谢产物间接影响T细胞、B细胞。因此，推测嗜碱粒细胞有可能通过直接或间接产生循环因子，参与MCD发病过程。

5．3嗜碱粒细胞参与MCD发病的假说虽然目前有关嗜碱粒细胞在MCD发病机制中的作用的报道较少，但是根据MCD已知的发病机制（尤其Th2细胞功能增强的理论），以及嗜碱粒细胞的免疫功能（尤其促进Th2细胞比例及功能上调的作用），有理论依据提出嗜碱粒细胞参与MCD发病的假说：IgE型循环免疫复合物或其他因素，介导了嗜碱粒细胞活化，活化的嗜碱粒细胞分泌IL⁃4，IL⁃4介导Th0向Th2细胞分化，Th2细胞分泌IL⁃13；IL⁃4和IL⁃13通过与肾小球足细胞上IL⁃4和IL⁃13等受体结合，进而影响足细胞的功能和滤过膜的通透性，导致蛋白尿的产生；另一方面，活化的Th细胞及其分泌的IL⁃13可刺激B细胞产生IgE，大量的IgE继续形成免疫复合物激活嗜碱粒细胞，形成致病循环，加剧发病。

6小结

MCD患者发病时，循环中存在大量的免疫因子表达异常，这些因子构成了一个极为复杂的网络系统影响着MCD的活动、复发及疗效。但因子的来源、性质以及引起蛋白尿的机制尚未阐明，T细胞功能紊乱学说、循环因子致病学说、B细胞免疫相关理论和足细胞功能紊乱致病环节等单一理论不能完整解释MCD发病的整个病理生理过程，且MCD病变形成过程仍需进一步深入研究。临床上，激素抵抗与频繁复发是MCD治疗过程中的难题，如能进一步明确MCD发病的免疫学机制与病理生理过程，将有希望靶向或精准防治MCD。嗜碱粒细胞可能在MCD的发病中扮演重要角色，进一步深入研究嗜碱粒细胞在MCD发病机制中的作用，或有利于找到新的治疗靶点。

作者:韩焕钦a；b；刘华锋b；潘庆军b 单位：广东医科大学附属医院a．感染内科中心，b．肾病研究所