维生素Ｄ与脓毒症免疫调节的研究进程范文

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摘要：维生素D的主要功能是调节机体的钙磷代谢平衡及骨矿化，维持骨骼的生长发育，但维生素D及其受体还存在于多种免疫细胞中，如抗原呈递细胞、T细胞、B细胞和单核细胞等，它们通过免疫细胞参与调节机体的免疫功能。脓毒症是病原体与宿主之间发生过激的免疫反应，最终导致宿主的器官和功能损害。而维生素D通过降低免疫反应，抑制脓毒症的进展保护机体。未来，需深入探讨维生素D与脓毒症之间的免疫调节关系，以为维生素D应用于脓毒症的辅助治疗提供更多的科学依据。

关键词：脓毒症；维生素D；免疫调节

脓毒症具有极其复杂的病理生理过程，涉及血流动力学异常、免疫反应、抗炎及促炎等［1］。研究发现，脓毒症的发病机制主要是严重的感染激活机体免疫反应，导致免疫因子大量释放，但过激的免疫反应使机体的免疫平衡破坏出现免疫紊乱，从而使全身各个系统及器官不同程度地受到免疫紊乱的冲击，最终导致机体损伤［2］。国外有关数据显示，脓毒症在儿童重症监护病房的发病率为17％，严重脓毒症病死率高达10％～48％［3］。脓毒症患儿若不及时治疗，可进一步发展为多器官功能障碍综合征，从而严重危害生命和健康。目前，国内对影响脓毒症发生与发展的因素研究较多，但尚未有统一结论。维生素D是一类可以影响人体生命活动的脂溶性维生素，其活性成分包括维生素D2和维生素D3，其中维生素D3发挥重要的生物活性。有活性的1，25⁃二羟维生素D3［1，25dihydroxyvitaminD3，1，25⁃（OH）2D3］通过与维生素D结合蛋白结合，转运至不同的靶器官而发挥生物活性。研究发现，维生素D除调节机体的骨矿化外，还可为正常细胞分化提供保障，同时也可限制肿瘤细胞的生长及分化［4］。现就维生素D与脓毒症免疫调节的研究进展予以综述。

1维生素D与固有免疫

1．1维生素D与抗菌肽

维生素D的产生主要有两种途径：内源性维生素D3主要由7⁃脱氢胆固醇经紫外线的光化学作用而生成；而食物中的维生素D2经淋巴管在小肠刷状缘被吸收进入血液循环。入血的维生素D2与维生素D3需维生素D结合蛋白作为载体转运至肝脏，在肝脏25⁃羟化酶的作用下生成25⁃羟维生素D3，并与α球蛋白相偶联转运至肾脏，在1⁃α羟化酶的作用下再次羟化，生成有活性的1，25⁃（OH）2D3。其与维生素D结合蛋白结合作用于机体免疫防卫系统中的巨噬细胞，使其表达抗菌肽的成分增加。抗菌肽是一种多肽活性物质，是机体发生感染时先天性免疫应答的重要组成部分，主要通过抵御外源性的致病物质，发挥免疫防御作用。其在结肠上皮、唾液、皮肤中高表达，为机体应对病原体的伤害提供第一道防御机制。抗菌肽对多种细菌均有作用，且抗菌活性强，能减少体内的毒血症状，减轻炎症的瀑布式连锁反应，减少炎性因子的吸收，从而促进炎性细胞的化学吸附作用。Love等［5］发现，1，25⁃（OH）2D3作用于巨噬细胞后，可以诱导抗菌肽水平升高。另有研究显示，25⁃羟维生素D3可以使抗菌肽的活性成分LL⁃37的表达水平升高［6］。而防御素β2作为抗菌肽的另一个主要活性物质，在免疫防御中也发挥不可替代的作用，不仅可以直接对抗细菌、真菌及病毒等，还在机体炎症反应时对中性粒细胞、单核细胞及其他免疫细胞具有趋化作用，使炎症反应得到有效控制。研究发现，维生素D还可使防御素β2的表达明显增加，增强免疫保护应答，抑制进入体内的细菌生长，从而对脓毒症起抑制作用［7］。横断面研究发现，脓毒症患者的25⁃羟维生素D3水平明显降低，这与抗菌肽的水平降低相关［8］。可见，维生素D在抗菌肽的免疫调节中具有重要地位。

1．2维生素D与Toll样受体

模式识别受体———Toll样受体的发现进一步增强了人们对脓毒症免疫反应的认识。Toll样受体存在于免疫细胞的表面，其通过参与机体的固有免疫抑制炎症的过度反应，而维生素D可通过影响Toll样受体的表达对固有免疫反应进行调节。Liu等［9］和Wang等［10］研究发现，1，25⁃（OH）2D3通过增加模式识别受体蛋白在体内的表达，激活Toll样受体，诱导趋化因子及细胞表面共刺激因子的表达启动固有免疫，而机体通过固有免疫识别病原体，为机体形成一道重要保护防线。但杨卫国等［11］研究发现，Toll样受体信号途径的异常活化与脓毒症的发生、发展密切相关。Toll样受体若被过度激活，可使炎性因子的表达增加，炎性因子过度释放，从而对机体造成伤害。

1．3维生素D与单核细胞

以往研究表明，维生素D是固有免疫反应的重要刺激因素［12］。目前有学者发现，巨噬细胞和单核细胞是重要的细胞感受器；在炎症发生时，巨噬细胞活化并产生炎性因子，使免疫细胞聚集于炎症部位，它们在机体发生脓毒症时用于消灭病原菌［13］。而维生素D能够增强巨噬细胞和单核细胞的抗菌作用，提高机体的抗菌能力。单核细胞是抵御病原体入侵机体的重要防线之一。维生素D不仅可以使单核细胞的氧化应激效应增强，阻止炎性细胞因子的产生，有利于中性粒细胞的运动和吞噬作用，从而有效清除病原体，还可以使单核细胞向巨噬细胞的转化增加，更加有效地抑制炎症反应，从而减轻机体的免疫损伤。

2维生素D与适应性免疫

2．1维生素D与抗原呈递细胞

除通过固有免疫对抗病原体外，其他先天性抗原呈递细胞尤其是树突状细胞也是维生素D免疫调节的重要靶点。树突状细胞的生理作用是摄取、加工和呈递抗原，进而激活初始T淋巴细胞启动适应性免疫应答，并通过免疫原性或耐受性信号（细胞因子或共刺激分子等）表达对T淋巴细胞进行调节，从而发挥免疫功能。研究表明，维生素D不仅能延缓树突状细胞的成熟阻止其分化，还能使树突状细胞分泌白细胞介素（interleukin，IL）8、IL⁃6、IL⁃10，同时减少IL⁃12、IL⁃23的生成，抑制适应性免疫，从而增强机体的免疫耐受［14⁃15］。另有研究显示，树突状细胞表面的共刺激分子CD40、CD80、CD86在加入维生素D处理后减少，表明维生素D可有效抑制树突状细胞的成熟与分化，而未成熟树突状细胞的特点是抗原呈递减少，免疫耐受［16］。此外，维生素D还可通过增加IL⁃10的表达而加速树突状细胞的凋亡，从而减轻机体的免疫损伤。

2．2维生素D与T细胞

早期研究证实维生素D对人类适应性免疫细胞的影响，并证实维生素D激活酶和维生素D受体在T细胞和B细胞中的表达［17］。在静止状态下，维生素D受体的表达非常少，但在激活和增殖时，T细胞和B细胞显著上调维生素D受体的表达，从而调节多达500个影响T细胞和B细胞增殖分化的维生素D的基因［18］。维生素D能够调节T细胞的生成和迁移，在静止的T细胞中，维生素D几乎无法检测到，但激活后其表达水平可增加5倍。维生素D不仅参与T淋巴细胞的分化，还参与多种炎性因子的调节。其通过对T细胞不同亚型的影响，使T细胞介导的免疫状态从促炎转向耐受，使多种抗炎因子（IL⁃4、IL⁃5等）的合成增加，抑制促炎因子IL⁃2、γ干扰素与肿瘤坏死因子α的表达，从而降低免疫损伤反应。有文献报道，维生素D可调节T细胞表型，促进调节性T细胞的成熟与分化，使辅助性T细胞1向辅助性T细胞2转化，通过其抑炎因子分化偏移，减轻过度炎症反应，缓解组织的损伤［19］。研究表明，维生素D可通过以下4种机制对T细胞进行调节［20］：①通过直接介导内分泌效应对T细胞的功能进行影响；②T细胞直接将25⁃羟维生素D3转化为骨化三醇；③单核细胞或树突状细胞将25⁃羟维生素D3转化为骨化三醇，骨化三醇对T细胞具有直接的旁分泌作用；④骨化三醇通过抗原呈递细胞对T细胞抗原呈递具有间接影响。

2．3维生素D与B细胞

研究表明，维生素D可直接作用表达于B细胞表面的维生素D受体，并与之特异性结合，一方面能抑制B细胞本身的增殖、分化，减少效应B细胞的产生；另一方面能抑制B细胞向记忆B细胞的转换，从而影响浆细胞和记忆细胞的分化，还可进一步促进产生免疫球蛋白的B细胞的凋亡，对机体起保护作用［21］。同时，维生素D可通过抑制T细胞而间接抑制B细胞，发挥双重抑制作用。此外，维生素D还能通过对B细胞的作用，使脓毒症时机体过强的免疫应答减弱，进而使炎症反应得到有效控制，减少脓毒症所引发的严重并发症，降低脓毒症的病死率。综上可知，维生素D通过抑制机体的适应性免疫应答，增加先天性免疫应答反应，抑制促炎因子的释放，促进抑炎因子的产生，从而使机体的免疫系统处于稳定状态，防止过度免疫反应对机体的损伤，在脓毒症发生、发展中起重要作用。

3维生素D与脓毒症

目前，全世界的脓毒症患者不断递增，每24小时就约有1．4万人因脓毒症并发症而死亡。其对人类生命健康及社会的经济发展已造成严重威胁。许多发生脓毒症的患者存在肠道黏膜的水肿与炎症，故营养物质的吸收会受到明显影响。另外，脓毒症患者长期卧床，缺乏有效的日光照射，维生素D的吸收明显减少，故血清维生素D的水平普遍较低；其次，脓毒症患者易出现肝功能损害，造成维生素D结合蛋白生成不足，从而使维生素D在血液循环中的利用受到限制，降低血液中有活性维生素D的水平，从而降低机体的免疫防御作用。Moromizato等［22］对3386例危重症患者进行调查发现，25⁃羟维生素D3缺乏是危重症患者发生脓毒症的重要预测因素之一。Hu等［23］研究证实，维生素D是影响脓毒症病死率的独立危险因素。一项收集了2399例重症监护病房患者临床资料的研究显示，患者的血培养阳性率与血清中维生素D的下降程度有关，且维生素D水平越低，其病死率越高［24］。Rech等［25］研究发现，维生素D缺乏患者30d的病死率明显升高。一项关于危重症患者的研究显示，维生素D缺乏患者更易出现感染，引发脓毒症［26］。DeHaan等［27］对脓毒症与维生素D的相关性进行Meta分析发现，维生素D不足将会增加危重症患者的感染率及病死率。另有研究显示，血清维生素D＜0．136μg／L的脓毒症患者，平均生存时间为17．6d；而血清维生素D＞0．136μg／L的患者，平均生存时间为24．6d，故维生素D可能成为预测脓毒症预后的重要指标［28］。有学者对急诊感染患者进行研究发现，维生素D＜0．075μg／L的患者更易发生器官衰竭［29］。Flynn等［30］发现，74％的脓毒症患者血清维生素D＜0．020μg／L，且通过补充维生素D有助于控制感染和脓毒症。维生素D缺乏在儿童及青年中较为突出，在小儿危重疾病中也常见，其中在小儿脓毒症及脓毒症休克中更为多见［31］。维生素D缺乏儿童发生危重症的概率为29．5％～69．0％，远超过普通儿童［32⁃33］。一项关于儿童重症监护病房患儿的研究发现，脓毒症的发病率为26．2％［34］。进一步研究发现，儿童重症监护病房脓毒症或严重脓毒症患儿维生素D的缺乏率达77．8％［35］。Madden等［36］通过前瞻性队列研究发现，在511例危重症患儿中，维生素D缺乏患儿占40．1％，提示维生素D缺乏与患儿脓毒症休克相关。有学者通过对脓毒症患儿与健康儿童进行调查发现，脓毒症患儿的维生素D水平明显较低［37］。目前，学者对外源性补充维生素D在脓毒症患者中的临床效果越来越重视。一项前瞻性研究显示，补充维生素D有助于疾病的转归与康复［38］。但小样本动物实验表明，补充维生素D可能会加重高钙血症及钙盐在肾脏的沉积，从而导致肾脏损害，且脓毒症患者的肾脏直接损害较重［39］。临床研究显示，对于入住重症监护病房维生素D缺乏的患者，给予高剂量的维生素D并不能缩短住院时间和降低病死率［40］。Rippel等［41］在一项关于危重症儿童维生素D缺乏与病死率的研究中发现，患儿的病死率与维生素D是否缺乏没有相关性。Autier等［42］通过前瞻性研究发现，维生素D与多种疾病之间存在关联，但仍需大数据多中心研究证实。可见，有关补充维生素D是否可以改善脓毒症的预后仍需要大量的临床研究证实。而关于血清中标准的维生素D水平和维生素D补充的最佳时间，及不同年龄、不同性别、不同地区、不同感染的患者如何给予最佳剂量的维生素D，包括不同形式的维生素D（维生素D2、维生素D3或维生素D类似物）是否对不同的免疫调节有不同的影响，目前还未达成共识。

4小结

虽然维生素D缺乏或不足会导致免疫应答失调，但因缺乏大规模随机临床对照试验，目前关于血清维生素D的目标水平仍存在争议。维生素D在脓毒症时机体的双重免疫反应（固有免疫和适应性免疫）中发挥重要作用。故维生素D有望作为一种相对安全的营养素用于预防和辅助治疗免疫稳态受损所引起的疾病，从而为脓毒症的治疗提供又一渠道［43］。未来，需要更多更大规模的临床试验来确定补充维生素D对不同疾病病理生理的影响，及其如何通过免疫调节促进常规治疗达到更好的效果。

作者：贾俊玲；朝鲁门其其格；刘潇婷 单位：内蒙古医科大学附属医院儿科