隐丹参酮的药理作用探讨范文

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《中成药杂志》2015年第六期

1对缺血损伤的治疗作用

CTS作为丹参的主要活性成分，对缺血性损伤也有显著的保护作用。Park等［8］将含CTS的丹参酮作用于短暂性脑缺血损伤大鼠，发现它们能明显抑制缺血性损伤引起的胶质细胞增生。Mahesh等［9］在研究钠-硝普钠(SNP)诱导神经细胞2A凋亡时发现，CTS能通过调节线粒体凋亡级联反应和抗凋亡细胞信号途径，对SNP诱导的神经细胞凋亡起神经保护作用。另外，它还能通过PI3K-Akt信号通路和cAMP应答元件结合蛋白，阻断SNP诱导的NF-κB、ERK1/2和JNKMAPK途径激活，显著抑制细胞毒性，提高线粒体膜电位(MMP)，降低SNP诱导的过氧化脂质、蛋白质以及GCLCmRNA表达量。Jin等［10］报道，在人脐静脉内皮细胞中，CTS可抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的粘附分子表达，并降低大鼠心肌缺血再灌注损伤。

2抗肿瘤作用

肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，而且肿瘤细胞具有无限生长、增殖和转移等特点。有研究表明，CTS能通过抑制肿瘤细胞的生长周期而抑制其增殖，从信号转导和转录激活蛋白方面诱导其凋亡，该研究方向是近来抗肿瘤研究的热点。

2.1对肝胆癌的治疗作用袁东平等［11］利用以逆向药效为基础的筛查技术来预测CTS的抗癌标靶。结果发现在细胞实验中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，可能与其降低MAP2K1蛋白的mRNA表达密切相关。谢斐［12］在人肝癌HepG-2细胞实验中发现，CTS可通过抑制Bcl-2表达，促进Bax表达，调控Bcl-2/Bax比值，最终激活下游效应因子caspase-3，从而诱导HepG-2凋亡。Park等［13］报道，CTS可通过激活AMPK蛋白激酶信号通路，诱导HepG-2在G1期细胞周期发生阻滞，促进部分细胞凋亡，而且还能通过AMPK诱导其发生自体吞噬死亡。叶因涛等［14］发现，CTS对肝癌H22荷瘤小鼠也具有较高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效应可使细胞生长停滞在G2/M期并诱导其凋亡，降低S期细胞比例，从而加强射线对肿瘤细胞的杀伤能力。陈春雷等［15］将CTS作用于人胆管癌HCCC-9810细胞，发现它对该癌细胞增殖的抑制作用呈剂量和时间依赖效应，其机制可能是通过影响其细胞周期，从而抑制Survivin基因表达。

2.2对前列腺癌的治疗作用前列腺癌(PCa)是临床常见癌症，而雄激素受体(AR)是治疗PCa的主要目标，减少雄激素物质或防止AR生成被广泛用于抑制AR介导的PCa细胞生长。Gong等［16］在小鼠的体内和体外实验中发现，丹参酮(包含CTS、丹参酮I、丹参酮IIA)可抑制PCa细胞，其机制可能是通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡，从而抑制其生长。另外Wu等［17］报道，CTS通过抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)，调节组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下调AR信号并抑制其转录活性，从而对PCa产生抑制作用。它不仅影响AR功能，也能显著抑制AR转录活性和AR靶基因在mRNA和蛋白质水平表达，同时还阻断AR和赖氨酸-特异性脱甲基酶-1(LSD1)之间的相互作用，抑制AR的靶基因启动子，增加了组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的单甲基和二甲基化。Xu等［18］发现，CTS一个新的钠衍生物PTS33在2μmol/L浓度下，能有效抑制AR阳性的PCa细胞生长，但对AR阴性的PCa细胞却几乎没有影响。而且，它还可调节AR转录，抑制AR靶基因(PSA，TMPRSS2和TMEPA1)在前列腺癌LNCaP和C4-2细胞中的表达。他们进一步发现［19］，CTS能有效地抑制二氢睾酮(DHT)诱导以及AR介导的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1细胞生长。周梁等报道，CTS能通过诱导内皮细胞凋亡，抑制血管内皮细胞增殖，从而间接发挥其抗肿瘤作用，其作用机制可能是降低人脐静脉内皮细胞中PI3K/Akt表达。Park等［21］发现，在人前列腺癌DU145细胞中，CTS能通过抑制JNK和p38MAPK活性，抑制Bcl-2表达，调节肿瘤坏死因子Fas(APO1/CD95)并增加其敏感性，从而诱导该细胞凋亡。

2.3对宫颈癌的治疗作用宫颈癌是妇科常见癌症，时刻困扰着女性健康。叶因涛等在研究人宫颈癌Hela细胞增殖和凋亡中发现，CTS对该细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是它使Hela细胞生长停滞在G0/G1期并诱导其凋亡，降低S期细胞比例，抑制HPVE6表达，恢复p53功能，从而起到杀伤肿瘤作用。另外，他们还进行Hela细胞放射增敏研究，发现CTS能使Hela细胞生长停滞在G2/M期，通过下调Bcl-2和Bcl-x1蛋白表达而诱导其发生凋亡，这有可能为宫颈癌患者提供一种有效的治疗方案。

3抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1抗炎、抗氧化生物体在外来刺激时会发生炎症反应。Li等［24］报道，在脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7中，CTS可抑制炎症介质产生，显著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它还能通过降低CD14和TLR4表达，抑制LPS诱导的TAK1磷酸化，从而对炎症反应产生保护作用。Jiang等在研究丹参提取物(PF2401-SF)对巨噬细胞和大鼠急性关节炎的影响中发现，PF2401-SF在LPS诱导的RAW264.7细胞中有明显的抗炎作用，能激活血红素加氧酶(HO)-1表达和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)磷酸化。另外，它能还显著减轻角叉菜胶或右旋糖酐引起的大鼠急性关节炎的炎症。张雷等［26］在研究CTS对淋巴细胞增殖反应的影响中发现，在体外用药时，它对正常大鼠免疫功能具有浓度和机能依赖性的双向调节作用，对胶原性关节炎大鼠的异常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］报道，丹参酮4种成分抗氧化活性从弱到强依次为丹参酮Ⅰ，二氢丹参酮，丹参酮ⅡA和CTS。Kim等［28］发现，CTS和丹参酮ⅡA(TS)可作用于自然杀伤细胞(NK)，通过IL-15来促进转录因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38MAPK磷酸化表达，从而诱导NK分化。Wu等报道，含有CTS、丹参酮ⅡA等成分的丹参超临界CO2提取物(SCESM-5)对小鼠3T3-L1脂肪细胞增殖有显著抑制作用，并诱导其凋亡和周期停滞。另外，它还能增强细胞内ROS水平，下调CD95(APO-1/CD95)、Bcl-2和PPAR-γ表达，上调Bax、AMPK和p-AMPK表达，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，进而发挥抑制作用。

3.2保护肝、肺损伤Jin等［30］将CTS用于D-半乳糖/脂多糖诱导的暴发性肝衰竭。结果发现，它能通过抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，减少细胞凋亡和细胞色素C从线粒体中释放，从而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且还能显著抑制细胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推测CTS保肝作用可能与其抗细胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下调、TAK1磷酸化的部分抑制有关。Yin等［31］在研究丹参及其有效成分CTS对大鼠原代肝细胞的影响中发现，CTS能通过阻断肝细胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇诱导的急性细胞毒性和脂肪浸润，显示出改善酒精性肝病作用。Park等报道，丹参的提取物CTS、丹参酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基过氧化氢(TBH)或D-氨基半乳糖(半乳糖胺)诱导的急性和亚急性肝损伤。Tang等发现，CTS对LPS诱导的大鼠急性肺损伤具有保护作用，能显著抑制肺脏中巨噬细胞增殖和中性粒细胞浸润，减弱肠组织髓过氧化酶(myeloperoxidase，MPO)活性，降低肺湿/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β浓度。同时蛋白电泳显示，它还能有效抑制IκB-α、NF-κBp65磷酸化和TLR4表达。

3.3抗菌李昌勤等［34］报道，CTS对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和β-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌均具有明显抑制作用。它可破坏细菌细胞壁和细胞膜结构，引起细胞膜通透性增加，导致细胞内容物外泄。而且，它对细菌蛋白质合成也有一定影响，能使菌体内蛋白质减少并阻碍其表达，最终导致蛋白质正常生理功能丧失。Cha等［35］发现，CTS对临床分离出的耐甲氧西林和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(MRSA和VRSA)具有较强的抑制活性，并且当它与抗生素联用时，对MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)均表现出协同抑制作用。

4其他药理作用

4.1对多囊卵巢综合征的治疗作用多囊卵巢综合征(P-COS)是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常疾病，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和痤疮。祁冰等［36］利用基因芯片来研究CTS对胰岛素抵抗卵巢颗粒细胞基因表达的影响，发现它能通过调节多个基因和信号途径来改善该细胞的状态。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松诱导的卵巢胰岛素抵抗大鼠时发现，在体内，它能显著降低排卵率;在体外，它能减少睾酮和雌激素产生。由此推测，CTS可减弱地塞米松对AKT2抑制作用，从而抑制CYP11及CYP17表达水平。Yu等考察了CTS对PCOS高雄激素血症大鼠的影响，发现它可以改善大鼠的发情周期、体质量、卵巢系数及其形态，逆转血清睾酮(T)、雌烯二酮(A2)、促黄体生成素(LH)和性结合球蛋白(SHBG)水平，抑制细胞株的雄激素分泌功能，推测其作用机制可能是通过下调CYP17基因及AR表达而实现的。以上研究表明，CTS在治疗PCOS方面具有潜在作用。

4.2药物联合运用不同药物的联合运用为当今临床用药趋势，药物相互作用(DDI)正越来越受到重视。谢嵩等研究CTS作用于大鼠肝微粒体内阿司匹林酯酶活性时发现，它会影响阿司匹林的代谢，提示这两种药物在临床合用时应注意相互作用。Zhang等报道，丹参酮中4种成分CTS、丹参酮ⅡA、丹参I和二氢丹参酮I均可影响大鼠HepG-2细胞中CYP1A1/2活性，并且呈显著的时间和浓度依赖性增加，而且CTS和丹参酮ⅡA未能诱导此芳香烃受体(Ahr)活性。潘莹等在研究CTS对大鼠肝微粒体CYP酶的影响时发现，它能诱导其中的CYP1A2，显示经CYP1A2代谢的药物在临床上与CTS合用时，可能会发生DDI。Wu等报道，丹参乙酸乙酯提取物里的丹参酮I、丹参酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒体中华法林的代谢(华法林代谢时，生成4'-、6'-和7'-羟基-华法林)，其机制可能是通过抑制CYP1A1、CYP2C6和CYP2C11活性，从而产生介导反应。由以上研究结果可知，当相关药物与丹参酮制剂或CTS联用时，应考虑DDI，从而防止药物中毒，确保药物疗效。

5结语

CTS作为中药丹参的脂溶性成分，在实验和临床中正越来越受到人们关注。研究发现，它具有许多良好的药理作用，而且其发挥药理作用的分子机制也逐渐清晰明朗。但是作为丹参的主要成分之一，CTS自身生物利用度较低，对其代谢机制的研究和应用还存在明显不足。因此，尚需从分子生物学水平，并结合药效和相关中医理论对CTS进行更深层次的探索，这将给中药活性成分开发带来更为深远的意义，而且可以真正用于指导临床用药。

作者：曾金 张志荣 缪萍 沈淑娇 蒋健 裘福荣 单位：上海中医药大学附属曙光医院临床药理科