肥大细胞在抗感染免疫中的研究范文

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《医学研究与教育杂志》2014年第二期

1肥大细胞在抗细菌感染中的作用

曹志然等[8]采用猪布鲁菌S2株感染小鼠骨髓源性肥大细胞，发现在感染后的1h，肥大细胞发生了明显的脱颗粒现象，在感染后12h检测到了IL-1、IL-6和组胺的释放；RT-PCR和流式细胞仪检测发现S2株感染后12h促进了TLR4mRNA和细胞膜表面TLR4蛋白的表达。激光共聚焦显微镜检查发现：S2株并未被肥大细胞摄入到细胞内，而是黏附在细胞膜的表面。TLR4位于细胞表面，主要识别LPS，LPS是布鲁菌的主要病原相关分子模式[9]。该研究结果表明，布鲁菌可通过TLR4识别并粘附在肥大细胞表面，并激活肥大细胞促进其活化和细胞因子的释放。Abraham等[10]研究发现，GPI锚定蛋白CD48是肥大细胞表面与大肠杆菌表达的菌毛粘附分子FimH结合的特异性受体。一旦I型菌毛与肥大细胞CD48结合，可引起肥大细胞强有力的胞吞和胞吐反应，肥大细胞释放炎性介质同时粘附的细菌被膜包裹，这表明肥大细胞参与机体抗大肠杆菌的免疫反应。Echtenacher等[11]观察盲肠结扎穿孔法(caecumligationandpuncture，CLP)所致的小鼠急性化脓性腹膜炎模型，结果表明缺乏肥大细胞的W/Wv小鼠感染后的死亡率明显高于正常对照小鼠，通过给W/Wv小鼠腹腔内移植正常肥大细胞，从而重建W/Wv小鼠的肥大细胞功能，W/Wv小鼠的生存率明显增加。研究发现，用抗TNF-α抗体阻断TNF-α后，肥大细胞对感染小鼠的保护作用明显减弱，提示TNF-α在肥大细胞抵御细菌感染中发挥重要作用。

2肥大细胞在抗病毒感染中的作用

病毒或一些病毒产物可以通过激活肥大细胞、释放炎症介质加重机体的变态反应，如一些哮喘患者接触到呼吸道病毒时哮喘加重。肥大细胞对于病毒的作用，既能够在病毒侵入早期参与机体固有免疫应答，识别、吞噬、杀灭病毒，又能够为病毒复制、转录以及逃避免疫应答提供场所。Patella等[12]研究表明，肥大细胞在人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）的持续感染中发挥了重要作用。研究发现HIV患者的淋巴结中有大量肥大细胞聚集。HIV的衣壳蛋白gp120，可以与肥大细胞膜上FcεRⅠ分子上的IgE重链可变区结合，起到类似于病毒性蛋白的超抗原作用，使肥大细胞表面的IgE受体发生交联，继而激活细胞膜内一系列酶，从而发生一系列生化反应，合成白三烯等生物活性物质，并促使FcεRⅠ+肥大细胞脱颗粒，释放组胺、IL-4等调理性介质。IL-4可促进体液中IgE、IgG1、IgG2b和IgG3的合成与分泌，从而增强适应性免疫应答，发挥抗病毒感染免疫而控制病毒感染[13-14]。肥大细胞及其前体细胞可以被一些病毒感染，如巨细胞病毒、腺病毒、骨痛热病毒、甲型流感病毒等。在被呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）和副流感病毒1型感染的牛河啮齿类动物模型中，肥大细胞的数目和功能发生了改变，表明该病毒刺激了肥大细胞的活化[15]。Castleman等[16]研究发现，被仙台病毒感染的肥大细胞可释放组胺等活性物质，且感染后肥大细胞的数量也显著增加，但其机制尚不清楚。

3肥大细胞在抗感染中的作用机制

肥大细胞在机体抵御病原体感染中，通过参与固有免疫应答和适应性免疫应答发挥着重要作用。大多数情况下能够对机体产生保护作用，但有时也会对机体产生损伤。3.1肥大细胞对机体的保护作用病原体侵入机体时，肥大细胞受到刺激参与固有免疫应答和适应性免疫应答。

3.1.1通过受体能直接识别病原体肥大细胞能直接识别病原微生物或其产物，并且能直接识别和机体自卫蛋白（如免疫球蛋白、补体成分）结合的细菌，并和他们相互作用[17]。肥大细胞表面除了表达IgGFcγRⅡ、IgGFcγRⅢ、IgEFcεRⅠ及C-kitR等受体外，肥大细胞还可表达TLR1、TLR2、TLR4、TLR8、TLR9等。TLR可识别病原相关分子模式，多种细胞因子和细菌表面结构可调节这些TLR的表达[18]。肥大细胞的表面分子CD48能广泛地检测到各种不同的细菌，促进肥大细胞脱颗粒。但是细菌和肥大细胞间的物理接触对肥大细胞的应答不是必需的，因为细菌释放的细菌毒素和细胞壁成分能从上皮屏障渗透进去，从而激活位于黏膜下层的肥大细胞[19-20]。根据特定受体配体的相互作用，肥大细胞对不同毒素的反应也是不同的，每一种细菌产物诱发的肥大细胞对宿主免疫应答的反应也是独一无二的[21]，例如肥大细胞表达的TLR2参与抗结核分枝杆菌的感染，TLR2(-/-)小鼠显示分枝杆菌负荷增加、募集的骨髓细胞和促炎细胞因子的产生均减少。TLR2(+/+)肥大细胞比TLR2(-/-)的肥大细胞能够更好地控制感染，促进了骨髓的正常分化及促炎细胞因子的产生。此外，给TLR2(-/-)小鼠转移TLR2(+/+)肥大细胞后，可上调肺部IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，增强Th1应答和激活CD8+T细胞转移到肺部[22]。结果表明在保护性免疫中，通过TLR2活化肥大细胞可以补偿保护性免疫的缺陷。

3.1.2通过吞噬与非吞噬途径杀灭病原体肥大细胞广泛存在于机体与外界环境直接接触的部位，如皮肤、黏膜、淋巴、血管等，可通过胞吞作用直接杀灭入侵的病原体，参与机体防御反应，还能降解潜在的有毒的内源性调节因子，比如ET-1和神经加压素，但是肥大细胞对李斯特菌的吞噬能力非常低[23]。此外，肥大细胞遇到细菌后可伸出的胞外捕获器，在细胞外杀菌[24]。

3.1.3释放大量的促炎因子，募集其他炎细胞，启动早期炎症反应机体在抵御病原体感染时，主要通过TNF-α起作用，肥大细胞是唯一能储存TNF-α的免疫细胞，因此TNF-α的快速释放是肥大细胞激活的标志，当肥大细胞受到病原体刺激后通过脱颗粒释放TNF-α。肥大细胞可通过分泌TNF-α，上调E选择素和血管细胞间粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule1，VCAM-1）来募集树突状细胞和中性粒细胞，前者在启动适应性免疫应答中具有重要作用，后者能直接杀伤细菌。TNF-α能引起很多炎性细胞向感染部位迁移，尤其是能募集中性粒细胞向感染部位迁移[25]。TNF-α能通过自\旁分泌的方式刺激其他趋化因子的释放，比如MIP-2，对中性粒细胞来说是一种强有力的趋化因子。同时，TNF-α也能诱导内皮细胞表达各种粘附分子（比如ELAM-1），加强中性粒细胞向内皮细胞的粘着，促进中性粒细胞的外渗和游出。除了招募炎性细胞，TNF-α也能靠加强细菌对中性粒细胞的激活作用促进对细菌的清除。树突状细胞是机体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，TNF-α能调节其提呈抗原的能力。

3.1.4肥大细胞通过释放细胞因子和提呈抗原等参与机体适应性免疫应答肥大细胞可通过脱颗粒与非脱颗粒两种方式释放其胞质中的多种生物活性分子，包括IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、TNF和IFN-γ等。肥大细胞通过分泌细胞因子、趋化因子和脂类介质对TLR配体作出反应。TLR配体也能脱颗粒，通过TLR配体介导的激活过程能对FcεRI介导的信号转导过程起到加强作用，从而加强肥大细胞识别吞噬病原体的能力。肥大细胞来源的细胞因子和趋化因子能加强浆细胞样树突状细胞和CD8+树突状细胞向感染部位和淋巴结的迁移[26]。肥大细胞产物也能加强未成熟树突状细胞的成熟，上调抗原和共刺激分子的表达[27]。肥大细胞能向T细胞提呈抗原或通过分泌细胞因子，影响T细胞的功能与活化[28]。肥大细胞所分泌的IL-4，能诱导Th0细胞向Th2细胞分化，抑制Th1细胞的产生，并调节Th2型细胞免疫反应。肥大细胞表达MHC-Ⅱ类分子，具有抗原提呈功能，能把加工的抗原肽分子递呈给CD4+T细胞，诱导T细胞的激活。

3.2肥大细胞对机体的损伤作用细菌感染机体时，肥大细胞受到刺激释放炎性介质和细胞因子参与机体防御反应，但是炎性介质和细胞因子过量释放，又可以将其他炎性细胞如中性粒细胞和嗜碱性粒细胞等聚集到炎症部位，从而产生大量的炎性介质和细胞因子，发生难以控制的“瀑布式”级联反应，造成机体组织器官的不必要损伤。肥大细胞释放的促炎因子干扰素在炎症早期对机体是有利的，但是过度释放会导致毒性反应，如白细胞减少症、自身免疫性疾病，甚至能够增加机体对于某些感染的易感性[1]。在急性感染的时候，肥大细胞能促进机体对病原菌合适的免疫应答。然而，在慢性感染和持续感染中，尤其是同一部位发生二次感染的时候，由于肥大细胞在感染部位聚集和增殖，且寿命长能持久地释放调节因子，因而可使一些感染持久性恶化，促进病态的发展。病原体可以影响肥大细胞的吞噬作用，从而对其自身产生保护作用。当肥大细胞吞噬一些未经调理的病原体时，不但不能杀灭病原体，甚至为其提供了增殖和逃避机体免疫的场所。Shin等[29]研究发现，病原体既可以在肥大细胞内繁殖，还可以离开肥大细胞，再次进入其它免疫细胞内，如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等。此时，肥大细胞既成为了病原体的避难所，又成了感染复发的感染原。肥大细胞通过高分泌促炎因子（如IL-1α、IL-1β）加强对免疫细胞的异常招募从而加剧炎症反应。通常激活肥大细胞的细菌因素是外毒素，如金黄色葡萄球菌的α型肉毒素，这导致了上皮细胞凋亡的增强和胃窦黏膜组织纤维化的提高。合并感染和炎症性疾病引起的肥大细胞的过度激活能引起病理组织的损伤。感染部位肥大细胞聚集和增殖能加重炎症组织的慢性感染。这些结果表明，感染时肥大细胞及时的单器官的激活是有益的，系统的持续的肥大细胞激活可能是有害的。因此，很明显感染时肥大细胞激活的时间和空间因素都是肥大细胞对机体有益或者有害的影响因素。

4展望

随着分子学的发展对肥大细胞在抗细菌感染免疫中的作用研究日益清晰，但是在病毒感染时肥大细胞的作用还未引起人们的充分重视，深入阐明肥大细胞在细菌和病毒感染中的作用及其机制，不仅为天然免疫的研究开辟了一个新领域，而且也可为阐明一些疾病的发病机理提供依据。

作者：王晓曼王静茹王梦曹志然单位：河北大学基础医学院