宫颈癌早期筛查及HPV预防性疫苗范文
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摘要：宫颈癌发病率高、死亡率高，是女性生殖系统最常见恶性肿瘤之一，同时宫颈癌也是人类至今唯一明确了病因的恶性肿瘤，长期以来不断完善和普及的宫颈癌筛查技术使该疾病的发病率和死亡率有很大程度的降低。由于人乳头瘤病毒(HPV)持续感染与宫颈癌的发生密切相关，近年来HPV预防性疫苗的研制、开发和应用在预防宫颈病变方面备受关注。本文回顾了宫颈癌的致病因素，以及各种早期筛查技术的发展过程并对现阶段上市的hpv预防性疫苗的种类、适宜人群、接种有效性安全性等方面进行了综述，为临床工作提供参考。
关键词：宫颈癌；早期筛查；人乳头瘤病毒疫苗；研究进展
宫颈癌是唯一被认为是人类肿瘤中可知病因的恶性肿瘤。它也是一种可以通过直接观察和及早筛查发现的肿瘤。然而经过几十年的努力，宫颈癌并没有得到有效的控制，其发病率在近年来女性恶性肿瘤中排名第二[1]。目前有98%以上的早期病例可以检测到，宫颈癌筛查和早期诊断和早期治疗可以达到一个新的水平。同时人乳头瘤病毒(HPV)疫苗研发是成功的，预示着宫颈癌有望成为第一个通过注射、筛查、早期诊断和早期治疗来消除的恶性肿瘤[2]。本文为了解宫颈癌的早期筛查和疫苗的最新进展作综述如下。
1宫颈癌的致病因素
1.1主要致病因素HPV感染是目前公认的宫颈癌的主要致病因素。HPV病毒的E6和E7蛋白可用于抑制p53通路中的抑癌基因(p14-mdm2-p53-p21和Rb通路p16-Cyclind1-cdk4/6-rb-e2f)。它还可以导致其他的抑癌基因，发生如失活和异常、基因突变、染色体突变和其他分子遗传变化，从而导致子宫颈癌的发生[3]。
1.2其他致病因素
1.2.1雌激素使用不合理使用雌激素增加宫颈癌的患病率。
1.2.2遗传因素有资料显示，宫颈癌具有一定的遗传易感性。张淞文等[4]对北京地区宫颈癌患者进行流行病学研究对比，发现宫颈癌患者中一、二级血亲患宫颈癌的比率明显高于对照组，说明家族史是宫颈癌潜在的高危因素。宫颈癌遗传易感因素方面的研究也有一定成效，最为成熟的是人类白细胞抗原(HLA)基因族，它与浸润性宫颈癌的发生有一定关系。
2宫颈癌的筛查方法
2.1改良涂片技术目前子宫颈和阴道细胞巴氏涂片检查方法作为宫颈癌的常规筛查方法，在宫颈癌前病变筛查中发挥着重要作用。但传统的巴氏涂片检查假阴性率高。但因其操作方法简单，成本较低在经济落后、技术缺乏地区仍广泛用于宫颈癌的筛查。为最大限度地提高宫颈癌筛查阳性率，同时降低标本不满意率，近年来研究推行了改良式巴氏涂片法。改良法主要改良了标本的采集方法，经陈韵清[5]观察研究，改良式宫颈涂片尽管不能与TCT相媲美，但能在有限的经济成本下，最大限度地提高宫颈癌筛查阳性率，同时降低标本不满意率，适合于基层单位健康体检中推广。
2.2薄层液基细胞检测液基细胞学检查(ThinprepCytologicTest，TCT)是在子宫颈内利用特殊的毛刷收集标本，在宫颈鳞状柱状交界处，在同一方向上，冲洗细胞保存液，使用新柏氏细胞自动生成机制片。TCT检查样品，尽量保持生产的同时通过系统程序处理，避免了血液、宫颈黏液和炎症细胞的干扰，涂片同时使用，使细胞分散，这样他们可以更清晰的观察，降低影响，更容易发现不正常的上皮细胞[6]。经龚灵燕[7]对5272例门诊妇女进行筛查观察：TCT技术在宫颈细胞涂片筛查中的应用，可使涂片满意度与宫颈异常细胞检出率有效提高。
2.3电子阴道镜阴道镜检查操作简单，观察直接，还可以利用放大图像的方法进行更细微的观察，同时可以结合宫颈染色，活检病理等方法进一步提高诊断价值，因此在现阶段宫颈疾病筛查方法中占举足轻重的地位。龚灵燕[7]观察发现TCT联合应用阴道镜检查，可使宫颈病变的临床诊断正确率明显提高，具有极高的临床应用价值。孙国立等[8]经研究得出结论：阴道镜下的四象限活检可有效提高宫颈癌筛查癌前病变的敏感性，减少宫颈病变漏诊，具有较高的临床价值，值得推广应用。
2.4HPV-DNA检测宫颈癌的发生与吸烟史、饮酒史、婚姻、性等因素有关，但大量的研究数据显示，大多数宫颈上皮发育不良和侵袭性宫颈癌的发生和高危的人乳头状瘤病毒持续感染有密切的关系。因此HPV-DNA检测可以敏感地筛查宫颈癌前病变。李巍巍[9]观察研究了1220例接受宫颈癌筛查及诊治的女性，利用导流杂交基因芯片(HybriMax)技术对高危、低危亚型进行检测，得出结论HPV感染是宫颈癌的重要病因，但并非所有感染了HPV病毒的女性都会患宫颈癌，HPV检测在早期宫颈癌的筛查中意义重大。程佩英[10]对2016-2017年进行宫颈筛查的178名女性给予观察研究发现，HPV病毒与宫颈癌有着紧密的联系，通过患者实施HPV检测，能够准确地诊断出宫颈的病变情况，为患者的预防和治疗提供准确的依据。
2.5荧光原位杂交技术荧光原位杂交(FISH)是一种分子细胞遗传学技术，是利用碱基互补的基础，通过荧光显微镜下荧光探针和DNA杂交检测样品的荧光信号检测，来检测细胞，组织特异的核酸序列[11]。李晓娜[12]研究显示，利用FISH技术检测(hTERC)基因的扩增不仅有利于宫颈癌早期筛查，也是评估患者预后的重要指标。
3HPV预防性疫苗
3.1HPV预防性疫苗种类国外上市的HPV预防性疫苗有：有二价疫苗(HPV16/18型)、四价疫苗(HPV6/11/16/18型)、九价疫苗(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型)。国内上市的HPV预防性疫苗有：GSK公司生产的二价疫苗希瑞适(HPV16/18型)，默沙东公司生产的四价加卫苗(Gardasil4)(HPV16/18/6/11型)。
3.2HPV预防性疫苗作用机制目前这些疫苗都是viro-蛋白颗粒疫苗[13]。L1蛋白的特点可以是其自身的组装，对病毒蛋白颗粒形成具有较强的免疫原性，可以激活机体的CD4+T细胞介导的体液免疫应答[14]。
3.3HPV疫苗适宜人群目前国内上市的二价宫颈癌疫苗是推荐给9~25岁的妇女，>26岁包括感染了HPV的人也可以接种疫苗。四价疫苗适用于20~45岁的女性。
3.4HPV预防性疫苗不适宜人群怀孕或准备怀孕的妇女；对HPV疫苗或其他成分如蛋白质、酵母有严重过敏反应的人也不适合接种疫苗。
3.5有关HPV预防性疫苗接种的调查研究
3.5.1认知度和接受度赵敏等[15]对成都地区695例女性患者进行宫颈癌筛查和HPV预防性疫苗认知调查分析，得出结论：女性对宫颈癌筛查的认知和接受度较高，对HPV疫苗认知率低，但接受度高，需进一步加强健康宣教和预防宫颈癌知识的宣传，推进宫颈癌防控工作的实施。王叶子等[16]就东莞地区流动女性对HPV疫苗接种意愿及影响因素进行分析发现，流动女性因年龄及接受教育程度等原因对HPV疫苗认知度较低，而这种认知度恰恰是影响疫苗接种意愿的重要因素，因此必须加大宣传力度。
3.5.2有效性和安全性2012年宋云焕等[17]利用计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、EMBASE、CBM，纳入所有关于二价HPV疫苗的随机对照试验，由2名研究者独立提取数据并进行方法学质量评估。得出结论：二价HPV疫苗对于预防相关类型HPV所导致宫颈癌是安全和有效的。2014-2015年杨丽等[18]利用计算机对HPV疫苗的有效性和安全性进行了更大数据的分析得到同样的结论，HPV疫苗对于预防相关类型HPV所导致宫颈癌是安全和有效的。在此之后Harper，Brabin，Koliopoulos等，都进行了不同的研究同样得出了HPV疫苗安全有效的结论，同时认为加大疫苗覆盖率会大幅度降低宫颈癌的发病率。综上所述，想要最大程度地避免宫颈癌的发生，降低其死亡率。首先要不断加大该疾病的宣讲力度，尽可能地加大健康教育的覆盖率，从年轻女性开始，开展相应的健康教育，从源头上提升女性对宫颈癌危险因素的认识，大力开展人乳头瘤病毒的筛查，同时积极推进HPV预防性疫苗的接种。
作者：蔡宝梅；金辰 单位：滨海新区古林街社区卫生服务中心预防保健科