复方中药网络药理学的研究进程范文

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摘要:中医药在整体观和辩证论治理论指导下，对复杂疾病的治疗有着独特优势，但因复方中药“多成分、多途径、多靶点”协同作用的特点，使其现代化进程缓慢。随着网络药理学的兴起，其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辩证论治原则一致，目前已被广泛应用于中药研究。本文将对中药复方研究现状、网络药理学概况进行概述，主要从药效物质基础、作用机制、新药研发、新适应症、中药配伍规律等方面介绍网络药理学在中药复方研究领域中的应用及存在的问题。

关键词:复方中药;网络药理学;研究进展

随着单靶点、高选择性的新药物在复杂疾病治疗上不断出现安全性低、有效性差等现象［1-2］，人们开始意识到“一药，一靶，一病”还原论药物研发模式的局限性。复方中药有着“多成分、多途径、多靶点”协同作用的特点，使其在癌症、糖尿病、心脑血管疾病等复杂疾病的治疗上发挥着独特优势，但其药效质基础和作用机制不明确，中药材质量难以控制，很难从整体到细胞及分子水平进行系统全面的研究［3］。2007年，“网络药理学(networkpharma-cology)”的概念由英国邓迪大学药理学家Hopkins在Na-tureBiotechnology杂志中首次系统阐述［4］，它是在组学和大数据高速发展的基础上，融合了系统生物学、生物信息学等多门新兴交叉学科，从改善或恢复生物网络平衡的角度来认识药物与机体之间的作用关系，对生物系统网络进行整体分析［5］。本文将对中药复方研究现状、网络药理学概况进行概述，主要从药效物质基础、作用机制、新药研发、新适应症、中药配伍规律等方面介绍网络药理学在中药复方研究领域中的应用及存在的问题。

1复方中药与网络药理学结合研究的可行性

中药复方是指在整体观和辨证论治理论的指导下，根据病机和药性理论，按照君臣佐使、七情和合等配伍原则组成的具有特定主治功效的药方［2］，其化学成分复杂，是通过多味中药与多个靶标的协同作用来发挥药效的。而网络药理学一方面其整体性、系统性的特点与中医药“整体观念”、“辨证论治”的理论一致;另一方面，其研究模式由以往“单药物、单靶点”向“疾病-基因-靶点-药物”转变［5］，与中药复方“多成分、多途径、多靶点”的协同作用特点有异曲同工之妙。从网络药理学角度分析，其机理可能正是由于通过配伍药物之间相互协作、药物及其配体之间相互作用这一复杂关系网中的节点相互制约，使中药复方能有效打击疾病相关节点，保护整体网络平衡［6-7］。因此，将网络药理学应用于中药复方研究具有独特的优势。

2网络药理学研究思路与常用数据库

2.1研究思路

对网络药理学的研究通常是先整合筛选数据库中的现有数据，建立特定药物作用机制网络预测模型，再从生物网络平衡的角度解析药物发挥作用的药理机制［8］。Gu等［9］提出一种基于网络的复方中药研究计算工作流程，先提取基础数据构建与疾病相关的生物网络，采用对接或分子动力学等方法量化化合物和蛋白质之间的相互作用，基于ODE来模拟生物网络动态，最后结合网络拓扑分析和化学信息学来预测TCM数据库内部天然化合物的安全性，该方法不仅有助于阐释配方的剂量效应，其仿真结果也有利于设计几种新的复方药物组合。此外，除了蛋白质组学、基因组学、代谢组学等技术外，还包括高通量、高内涵、双高通量基因表达检测技术，分子相互作用技术等［10］，这都为网络药理学研究提供了准确可靠的基本数据。

2.2常用数据库

目标网络的构建往往采用生物学、药理学知识梳理的方法，或应用数据库和统计分析［11］。常用的药物分子数据库有DrugBank、TCM-GeneDIT、中药化学信息数据库、中国天然产物数据库等，它们提供了药物分子的结构、功能、作用途径等信息数据;常用的靶点数据库有OMIM、ThomosonPharma、TherapeuticTargetDatabase、EntrezGene等，它们主要提供与疾病相关的基因、蛋白质靶点信息及药物分子-靶点作用关系信息。网络药理学的大量数据分析离不开计算机技术的辅助，网络可视化工具可将复杂数据进行整合，直观呈现网络节点的相互联系，可视化工具主要有Cytoscape、Pajek、GUESS、WIDAS等［12］。

3网络药理学在复方中药研究中的应用

3.1药效物质基础与作用机制

网络药理学在复方中药研究中主要体现在药效物质基础方面［13］，如预测复方中药活性成分、潜在靶标、可能作用的信号通路及主要药效成分［14-15］。袁文峰等［16］采用分子对接及生物网络功能模块识别技术，构建复方成分-靶点网络、复方成分-成分网络，发现复方丹参滴丸治疗动脉粥样硬化的作用机制涉及炎症、免疫和氧化应激，主要成分为丹参素、原儿茶醛、丹参酮Ⅵ等。Zeng等［17］采用网络药理学方法揭示了黄芪丹参复方治疗妊娠高血压综合征的药理作用机制，即先通过数据库分别获得化合物和疾病的相关靶标，再基于靶标和其他人类蛋白质的相互作用构建化合物-疾病目标-蛋白质间的网络关系，富集分析结果表明该方可能直接调节疾病模型中的几种生物学过程及其基因。张建永等［18］基于网络药理学预测及体外细胞验证的方法，研究丹参-山楂有效组分配伍抗动脉粥样硬化的作用机制。Zeng等［19］基于网络药理学方法，通过药物相似性评估、Caco-2渗透性预测等手段，发现了阳和汤与HER2阳性乳腺癌相关的潜在靶向、生物过程和作用途径。Jiang等［20］通过高通量筛选与网络药理学相结合方法，鉴定出丹红注射液中9种抗炎成分和与NF-κB相关的20个信号传导途径，证实NF-κB抑制剂的抗炎效应是多靶点作用结果。Tao等［21］通过构建“潜在目标网络”，从PharmGKB数据库获取靶点信息，预测出58种生物活性成分和32种潜在靶标，成功阐述了姜黄素配方的作用机制，并且进一步发现姜黄为预防心血管疾病的主要成分。

3.2新药研发

采用网络药理学方法发现新药的主要途径是通过构建靶标-疾病之间的复杂关系网络，挖掘其中关键节点和功能模块，用于寻找单分子多靶点或多分子多靶点的潜在新药［22］。Tang等［23］以网络药理学为基础，对新型中药治疗急性皮肤炎的研究中发现基质金属蛋白酶-9起到重要作用，金丝梅、苔景天、雷公藤可作为避免四环素副作用、提高治疗效果的新药物配方。Hu等［24］收集了1980—2013年14种中医药核心刊物及10种中医学院学报所涉及治疗糖尿病的复方中药，共1200余首，通过数据库筛选出28味中药及其有效成分和相关靶点蛋白，并对不同中药复方组合进行检测，最终为复方中药治疗2型糖尿病提供新的有效的组合方式。Klee等［25］基于以往单药物治疗癫痫病的失败，提出多靶向方法(即“网络药理学”)，对正在临床使用而且具有不同作用机制的抗癫痫药进行活性评估和筛选新型药物组合，从而为抗癫痫新药研发提供参考。Tang等［26］利用多药物靶点预测、网络分析等网络药理学方法，从预防过敏性鼻炎的麻黄附子细辛汤中成功鉴定出41种生物活性成分，其中37种与抗过敏性鼻炎相关，4种具有抗炎作用。Kumar等［27］基于靶向癌症睾丸抗原药物的无毒性，通过建立700个人类CT抗原的蛋白相互作用网络，鉴定出一组对癌细胞有害、对正常细胞不产生任何影响的假定蛋白。Gu等［28］建立了一个心血管疾病草药资料库，可对从药用植物中分离出的天然产物进行虚拟筛选和药物发现，为人们提供了一个简化天然药物发现、探索中药作用机制的平台。

3.3发现中药复方新适应症

Ke等［29］基于分子对接技术和网络分析，对收集到的7362种草药和58147种中药材中的活性化合物进行口服生物利用度、中枢神经系统(CNS)渗透性等预测，再通过ROC曲线评估预测结果，最终鉴定出504种草药可用于抗神经变性疾病。Zeng等［30］以桂枝茯苓丸为例，分别从中草药数据库、在线人类孟德尔遗传数据库中收集有关该方成分活性和子宫肌瘤疾病的信息，再利用Cytoscape进行网络构建和可视化分析，最终发现其作用通路和信号因子。Xiao等［31］通过结合网络药理学和系统生物学方法，发现六味地黄丸不同活性成分组合可作用于共同的网络化靶点，这不仅有助于阐述六味地黄丸传统的“异病同治”原则，还发现了它有阻止疾病从炎症发展到癌症阶段的新功效。

3.4中药配伍规律

复方中药是一个复杂网络体系，现代医学认为，它是通过针对复杂疾病网络多个成分综合作用的强度来抵抗疾病，从而使生物系统平衡恢复，而网络药理学正是基于药物-基因-疾病的共模块分析来阐述复方中药方剂配伍的。Liu等［32］基于网络药理学方法，从管花肉苁蓉中筛选出63个潜在活性化合物和133个直接或间接相关靶点来预测药物的数据集组合，并根据算法概率集成方法(PEA)得出的12种药物组合构建化合物-靶标-通路网络来发现相应药理作用。Wu等［33］通过整合疾病相关基因构建急性心肌缺血特异性有机体干扰网络，发现芪参益气复方整体评分(864.48)优于所有单一药材，而黄芪、丹参评分较高(680.27、734.31)，即疗效良好。Li等［34］借助网络药理学方法，发现复方中药中新的药物组合，即基于疾病基因预测靶向特征和药理作用高通量筛选具有协同作用的多种化合物，并解释其组合规则和网络调节效应，最后以清络饮、六味地黄丸等复方为例验证该方法的有效性。Sheng等［35］采用网络药理学方法研究治疗心血管病的复方血栓通胶囊，通过构建药理学综合模型成功预测与凝血、纤维蛋白溶解等相关的22种成分和41个蛋白质靶标，同时对化合物-蛋白质目标进行关联分析，通过单味药之间的重要交叉靶标表明，多种活性成分可能同时与同一个靶点发生相互作用，从而解释了复方中药“君臣佐使”的配伍规律及协同作用特点。

3.5病证结合

中医学病证结合的概念早在《黄帝内经》中就有所论述，而现代病证结合是指将现代医学中的“病”与中医理论中的“证”相结合进行研究。复方中药网络药理学融合病证理念，通过构建“药物-靶标-病证”复杂关系网络，以相关蛋白、靶点为节点，从而多层次、系统地表征疾病或证候与生物分子的关系［34，36］。此外，学者们发现同一种疾病所处发展阶段不同，相关功能基因或蛋白发挥的作用也有所差异，故需采取异病同治，这与中医同病同治、异病同治的内涵不谋而合［37］。李琳等［38］通过数据库搜集并结合生物学网络，建立痰瘀互结证网络模型，采用网络拓扑学对靶点进行分析，有助于进一步认识复方中药与此病证的作用关联。李梢等［39］以六味地黄丸为例，通过构建草药-活性分子-疾病多层网络，基于病证结合的角度探讨该方配伍机制。网络药理学在病证基础上对中药复方有效成分进行探讨时，可体现其多成分、多途径、多靶点的特点，从而更深入地阐述复方中药活性［40］。

3.6毒理学

安全性是中药临床用药的基本要求，也是制约中药现代化、国际化的主要因素之一［41］。网络药理学从整体上系统全面地阐释药物治疗疾病的作用机制，为复方中药的毒理学研究开辟了新道路［42］。Liu等［43］通过构建不良反应、毒性目标、化学实体之间的复杂网络关系，用于研究人体毒副作用和药物毒理学机制。在中医药研究中，也可利用网络建模来识别复方中药中的有毒成分和毒理学机制，并预测机体潜在的不良反应和复方中药配伍的矛盾(如“十八反”“十九畏”)。目前，国家毒理学计划、比较毒理学数据库、毒理学数据网络已被广泛使用［44］，DE-REK、致癌毒性预测系统、计算机辅助技术的毒性预测等软件也是相关研究的常用工具。总之，复方中药网络毒理学研究为提供高质量数据，加强复方中药、靶标和疾病之间的网络建设提供了前所未有的机会，可作为一种评估中药安全的新工具［45］。

4网络药理学面临的挑战

网络药理学作为药理学的一门新兴学科，还有很多局限性:①目前现有数据库的准确性和完整性不可靠，而且存在对某些研究热点的倾向性;②小分子化合物及其作用靶点数量均有限，不能揭示复方中药完整的药理作用［46］;③目前对网络药理学预测结果进行实验验证存在难点，如跨实验平台验证结果的一致性、对一个靶点网络的敲除等［22］;④中药大多为口服给药，要经历吸收、分布、代谢、排泄等一系列过程后才能发挥药理作用，故还需将中药网络药理学与药物动力学、药效学相结合［47］。

5展望

近年来，基于多种组学技术及计算机方法的网络药理学被广泛应用于中药药理、方剂配伍、复方中药毒理学等研究领域［48］，有望系统阐述中医药整体特征［40］。中药复方在病证结合基础上应用网络药理学进行研究，有利于从基因蛋白的微观角度对中医证候进行认识［40］;采用网络药理学方法高效预测复方中的针对靶点网络，有利于发现新药对和新适应症［48］;基于网络药理学进行药物-基因-疾病的共模块分析，有利于阐述中药方剂“君臣佐使”配伍和网络机制分析等［49］;网络药理学的建立，有利于从多个方面、多个角度来评价复方中药［41］。此外，网络药理学和“精准医学”“精准药学”相辅相成，基于基因、靶点、蛋白之间复杂网络关系和大数据库的研究有利于新药研发，以及攻克癌症、糖尿病等复杂疾病。虽然网络药理学仍处于起步阶段，但在中药复方研究领域中已取得突破性进展，它不但有助于中医药的系统性研究，同时很好地保持了其原创性［31］。随着计算机技术和实验方法的不断完善，未来将有越来越多的中药药效物质基础、作用机制、配伍规律、作用靶点等得到清晰阐述，中药质量与安全也将更量化可控，中药在国际上的认可度也会随之提高，从而为中医药走向现代化、国际化开辟一条新途径。

参考文献:

［1］张彦琼，李梢．网络药理学与中医药现代研究的若干进展［J］．中国药理学与毒理学杂志，2015，29(6):883-892．

［2］刘志华，孙晓波．网络药理学:中医药现代化的新机遇［J］．药学学报，2012，47(6):696-703.

作者：张雨；李恒；李克宁；樊旭蕾；梁生旺；王淑美 单位：广东药科大学中药学院；国家中医药管理局中药数字化质量评价技术重点研究室