口腔黏膜给药系统研究进程范文

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摘要:口腔黏膜给药是一种新型给药途径，目前有多种制剂，包括喷雾剂、片剂、漱口剂、凝胶剂、糊剂、贴剂等。本文根据近年来国内外有关口腔黏膜给药的研究现状，系统介绍口腔黏膜结构特点、给药途径机理、剂型选择、制剂评价方法，为相关新剂型开发提供依据。

关键词:口腔黏膜;给药系统;研究进展

口腔黏膜给药系统是指药物经口腔黏膜吸收直接进入体内，避免胃肠道酶代谢、酸降解及肝脏首过作用，提高药物生物利用度，发挥局部或全身治疗和预防作用的一类制剂，是近年来发展的一种新型给药系统。2015版《中国药典》中收录了11个适用于口腔黏膜给药途径的制剂，包括9个中药制剂和2个西药制剂，其中口腔溃疡散、冰硼散、桂林西瓜霜、梅花点舌丸、口咽清丸为局部起效制剂，大多用于治疗口腔溃疡、口舌生疮等;麝香保心丸、复方丹参滴丸、益心丸、都梁滴丸为全身起效制剂，大多用于治疗冠心病心绞痛或活血通络等;化药制剂盐酸二氢埃托啡舌下片、盐酸丁丙诺啡舌下片均为高效镇痛药。本文根据近年来国内外有关口腔黏膜给药的研究现状，系统介绍口腔黏膜结构特点、给药途径机理、剂型选择、制剂评价方法，为相关新剂型开发提供依据。

1口腔黏膜结构特点

口腔黏膜被覆于口腔表面、面积约100cm2，厚度约500～600μm，约有40～50个细胞层。其主要功能是保护下层组织、防御化学损伤及外源物质的入侵。按区域划分，它主要分为颊黏膜、舌下黏膜、齿龈黏膜、腭和唇黏膜等，其中颊黏膜、舌下黏膜、舌腹面的黏膜组织占口腔黏膜的60%［1］。由于不同区域口腔上皮细胞的厚度及角质化水平不同，所以渗透性也有所差异，其中颊黏膜和舌下黏膜上皮层均为非角质化上皮，血流丰富，渗透性好，有利于药物吸收，是口腔黏膜给药的常用部位。相比于鼻、直肠、阴道、眼部黏膜，口腔黏膜的渗透性、自我修复性更好，有着丰富血管，对过敏和刺激性物质的反应小，并能提供一个更适合药物增溶的水合环境。它由外至内依次为上皮层、基底膜和固有层(结缔组织)［2］，其中上皮层由外至内依次为角质细胞层、粒状细胞层、棘状细胞层和基底细胞层，可分为角化上皮层和非角化上皮层，前者具有膜被颗粒脂质结构而导致其渗透性比后者差，构成了口腔的渗透屏障;基底细胞上表面膜被颗粒释放出亲脂性物质到细胞间隙中，以确保上皮层细胞间的紧密连接，亲脂性物质的存在降低了亲水性物质穿过上皮层的速度［3］，口腔基底膜起连接和支持作用，具有选择性、通透性;固有层结缔组织含丰富的毛细血管和神经末梢，其水合作用使得其具有对亲脂性物质的抵抗功能［4］。

2口腔黏膜给药临床应用

近年来，关于口腔黏膜给药制剂的研究主要集中在具有首过效应、生物利用度低的药物，如普萘洛尔、硝苯地平等。其一般要求药物分子量不能过大，否则不易被吸收;分子中不应有强极性基团，否则不易透过口腔黏膜的渗透屏障;药物体积不易过大，因为口腔内空间有限;制剂口感应易于接受。

2.1急症

急症类疾病的治疗往往需要迅速解除症状，常用注射给药方式，但有一定医疗限制性，不适于医院外发病患者;口腔黏膜具有给药方便、吸收起效迅速等特点，可为急症初期及自救提供有效治疗，其中舌下含服硝酸甘油可治疗心绞痛急性发作;安定药液舌下给药可治疗儿科惊厥［5］;盐酸纳洛酮舌下片可促进乙醇从胃肠道吸收，从而救治急性酒精中毒患者。

2.2糖尿病

由于糖尿病需要长期用药，给患者带来了极大不便，非注射给药剂型一直是相关研究方向。2005年，胰岛素口腔喷雾剂作为首个非注射途径的相关制剂被开发［6］，开启了胰岛素非注射给药的新纪元;盐酸吡格列酮口腔崩解片临床上可改善和控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖，既可单独使用，也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用;格列吡嗪口腔崩解片适用于经饮食控制及体育锻炼疗效不理想的轻、中度2型糖尿病患者。

2.3癌症疼痛

癌性疼痛是造成癌症晚期患者主要痛苦的原因之一，常用的阿片类镇痛药具有一定依赖性，长期使用可产生耐药性，患者易成瘾。盐酸丁丙诺啡舌下片是μ受体混合激动-拮抗镇痛药，其镇痛作用是吗啡的25～40倍、哌替啶的300倍，其起效慢，持续时间长，可以作为戒瘾的维持治疗［7］，目前临床上较为常用;盐酸二氢埃托啡舌下片同样可用于各种剧烈疼痛的止痛，包括对吗啡或哌替啶无效者。

2.4口腔类疾病

口腔类疾病主要包括口腔、咽喉、牙周等部位感染，其用药目的主要为减轻口腔局部疼痛与刺激。甲硝唑口腔粘贴片可用于牙龈炎、牙周炎、冠周炎、口腔溃疡;醋酸地塞米松粘贴片可用于非感染性口腔黏膜溃疡;另外气雾剂、喷雾剂、口腔溃疡含片等口腔给药剂型用于治疗口腔疾病也较为常见。

2.5其他疾病

目前市面上经口腔黏膜给药的产品有100余种，除“2.1”～“2.4”项下疾病外，还有以下品种:盐酸昂丹司琼口腔崩解片、多潘立酮口腔崩解片用于治疗消化不良、恶心、呕吐等;盐酸氨溴索口腔崩解片、硫酸沙丁胺醇口腔崩解片用于治疗支气管炎;尼古丁舌下片用于戒烟;布洛芬、佐米曲普坦口腔崩解片用于治疗头痛等;氯氮平口腔崩解片、米氮平口腔崩解片用于治疗难治性精神分裂症;马来酸依那普利口腔崩解片用于治疗高血压;盐酸多奈哌齐口腔崩解片用于治疗阿尔茨海默病;氢溴酸加兰他敏口腔崩解片用于治疗良性记忆障碍。

3口腔黏膜给药常用剂型

3.1片剂

片剂是目前通过口腔黏膜进行全身给药的常见剂型。生物黏附片经唾液润湿后可黏附在黏膜上，随后向口腔黏膜或唾液中缓慢释放药物，患者可正常进食和说话，不会感到疼痛、刺激或不适，并且能长时间黏附在口腔黏膜表面，延长药物在口腔黏膜或病灶处的滞留时间，以增加疗效，达到小剂量大药效目的。例如，氟比洛芬制剂在唾液中的作用时间可长达12h［8］;咪康唑口腔黏附片对念珠菌病的治疗效果不逊于每天服用5次、每次10mg的克霉唑片［9］。但该剂型也有一些缺点，如因唾液产生的个体差异而引起药效差异、制剂在口腔环境内的作用时间通常小于30min、意外吞咽等。

3.2贴剂

贴剂是将药物溶解后分散在具有生物黏附功能的材料中，另附惰性材料制成制剂外表面，防止唾液对制剂的侵蚀，一般由背衬层、药层、限速膜、黏附层构成，其药效较片剂更持久。它大体可分为3种类型:(1)背衬层可溶解的口腔黏膜贴剂，在使用过程中贴剂慢慢地完全溶解，而不留下任何物质，如治疗口腔念珠菌病和黏膜炎的长效贴剂可缓慢完全溶解，而无任何物质残留在口腔内［10］;(2)背衬层不可溶解的口腔黏膜贴剂，常用于全身给药，可不受唾液影响，贴剂载药可在口腔黏膜中释放10～15h，缺点是只能在黏膜上很小的区域内给药，限制了给药剂量;(3)不包含内容物的口腔黏膜贴剂，自身也有类似伤口敷料的治疗作用，如壳聚糖本身具有抗菌消炎作用，不添加任何药物的胶体贴剂在治疗唇部疱疹方面已显示出与阿昔洛韦相似的效果［11］。

3.3凝胶剂

凝胶剂是以聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸类聚合物等高分子物质为胶体材料制成的制剂，生物黏附控释给药可使药物准确达到体内特定位置以提高人体对药物的吸收，其黏附性、流变性等性质受生物环境特性及药物本身性质影响。目前，凝胶剂已被应用于镇痛［12］、抗高血压、治疗心血管疾病［13］等药物的口腔黏膜全身给药，以及治疗口腔念珠菌病［14］、创伤性口腔溃疡［15］、打鼾［16］等药物的口腔黏膜局部给药。

3.4糊剂

相较于一些成熟剂型，目前大多数关于糊剂的报道集中在牙髓抗菌糊剂，脂质体既可以作为糊剂载体，又可作为溶解剂［17］。例如，5%氨来呫诺糊剂可治疗复发性口腔溃疡［18］;肿痛安甘油糊剂治疗癌症化疗后口腔黏膜炎效果确切，并与糖皮质激素比较，其止痛效果更强，药物不良反应也相对更少［19］。

3.5膜剂

膜剂通常用于剂量小、溶解性好、性质稳定的小分子药物，如治疗精神分裂的阿立哌唑口腔膜剂［20］、他达拉非口腔膜剂［21］，此外关于中药口腔膜剂的报道也较多，如白芨口腔膜剂用于治疗口腔溃疡［22］。近年来，随着新材料、新技术发展，膜剂应用范围逐渐广泛，可将多种类型药物包裹在生物可降解材料中制备成口腔膜剂，如采用壳聚糖制备的胰岛素纳米微球口腔膜剂可提高胰岛素生物利用度［23］。

3.6喷雾剂

喷雾剂具有分布广、吸收快、药物降解少的特点。其中，美洛昔康口腔黏膜喷雾剂可缓解骨关节炎引起的疼痛［24］;一些大分子药物的喷雾制剂也在研发中，如胰岛素口腔喷雾剂［25］。3.7漱口剂目前，关于漱口剂的报道集中在抗菌药物局部给药方面。例如，葡萄糖酸洗必泰用于牙龈牙周疾病［26］，使用后抗菌效果可达7h［27］;糖皮质激素类［28］也可以漱口剂形式给药，用于治疗口腔慢性移植物抗宿主病。3.8丸剂丸剂是常见的中成药口腔黏膜给药剂型，用于冠心病心绞痛的治疗，如麝香保心丸、复方丹参滴丸等。其中，麝香保心丸具有芳香温通、益气强心的功效，可用于气滞血瘀所致的胸痹，症见心前区疼痛、固定不移，心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死，舌下含服后，其有效成分可透过口腔黏膜快速吸收，在疾病急性发作时起到急救的效果。

4口腔黏膜给药系统常用辅料

4.1黏附剂黏附剂是制备口腔黏膜黏附制剂的关键辅料，既是药物的载体，也是非黏附层与口腔黏膜之间连接的桥梁，可保证制剂在黏膜上保留较长时间，并减少唾液分泌、舌头活动、吞咽等生理活动对药物造成的影响。具有生物黏附性的高分子聚合物物应具有无毒、不易被消化道溶解吸收、能很好地黏附于口腔黏膜上、易与药物混合、对药物释放无显著影响等特点。黏附材料一般分为天然、半合成、合成3类，其中天然黏附材料具有毒性低、生物相容性好等特点，如透明质酸、壳多糖等;半合成黏附材料主要指具有生物惰性的纤维素的衍生物，如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等，这类材料因黏液蛋白之间的氢键、范德华力、疏水键而产生生物黏附［29］;合成的黏附材料一般廉价易得，其中卡波姆应用最广泛，如以卡波姆974p为生物黏附材料制备的阿托伐他汀钙口腔黏附片［30］，另外还有聚乙二醇、聚乙烯醇等;也有同时使用几种不同类型黏附剂的制剂，如在制备大蒜油口腔黏附片时以羟丙基甲基纤维素和卡波姆(3∶1)作为黏附剂［31］。

4.2促透剂

口腔渗透屏障是口腔黏膜给药系统最大的挑战之一，它可阻碍药物透过口腔黏膜进入人体血液循环。促透剂可改善药物透过性，同时增加药效，降低毒性，它必须满足无毒、对黏膜刺激小、对黏膜无可逆作用、理化性质与药物无配伍禁忌等条件，其作用机制［32］可能如下:(1)与角质层细胞间脂质作用后改变了脂质结构，增加了角质层细胞膜扩散性;(2)与角质细胞内蛋白作用后增强了细胞渗透性;(3)亲水性促透剂与药物脂质极性基团作用，脂质结构发生变化，促进亲脂性药物渗透作用;(4)亲脂性促透剂与药物脂质双分子层作用，改变后者稳定结构，促进亲脂性药物渗透性。常用的促透剂有表面活性剂［33］、醇类［34］、胆酸盐类［35］等，如十二烷基硫酸钠可增加吡罗昔康的黏膜透过率［36］;乙醇可增加口腔黏膜的通透性［37］;氮酮对地西泮的口腔黏膜吸收具有浓度依赖效应，可被用于控释释放［38］等。

4.3崩解剂

崩解剂为口腔黏膜片剂中常用辅料，其主要机制是基于崩解剂结构骨架有极高的孔隙率及强溶胀性［39］，而且大多为亲水性成分。当它遇到水分时，后者可由孔隙迅速进入片剂内部，细孔结构的总孔隙内溶剂达到饱和，所产生的压力及溶胀过程可导致崩解。当崩解剂用量适宜时，可得到最短的崩解时限;但当超过一定值时，水分快速渗透，隔离了周围细孔结构区，阻止水分进入，反而阻滞崩解。常用的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。

4.4酶抑制剂

口腔内环境及口腔上皮层都含有大量酶，可能将药物降解而降低其生物利用度。为了克服这一问题，研究人员在胰岛素口腔喷雾剂中加入了酶抑制剂(杆菌肽、屈来赛多)和去氧胆酸钠，发现可有效保护胰岛素不被口腔内酶水解，从而提高生物利用度［40］。

5口腔黏膜给药系统评价方法

5.1黏膜透过性

一般采用动物黏膜透过性试验，其中猪、狗、兔、猴的颊黏膜与人相似，未角质化，但兔未角质化黏膜很难通过手术取得，狗和猴实验成本较高，而猪黏膜廉价易得，可作为口腔黏膜给药系统的研究模型［41］，以口腔颊黏膜和舌背黏膜更适合评价药物体外渗透性［42］。另外，也有研究以羊颊黏膜为模型［43］，或采用仿生物膜［44］。

5.2黏附力

制剂黏附力过小，会影响药物黏附时间，从而降低药效;黏附力过大，会对口腔黏膜造成损伤;在100～150g/cm2范围内既可保证一定口腔滞留时间，又不会产生黏膜损伤。通常采用制剂与黏膜之间90°或180°的剥离实验，直接用剥离力大小来评价黏附力，操作方法为将鼠或兔黏膜粘贴于上下2个平台上，下平台固定，再将水润湿过的制剂置于2个平台之间，紧压后向90°或180°方向拉至药物与黏膜分离，该剥离力即制剂的黏附力;也有通过装置滴水使制剂与黏膜分离，通过滴水体积计算黏附力［45］。段晓颖等［46］采用Agarwal设计的测定黏附力装置测定了野菊花总黄酮口腔生物黏附双层贴附片的黏附力，但目前这些方法只能判断用药后的初始黏附力，无法评价黏附力随黏附时间、唾液作用等因素而发生的变化。

5.3黏附时间

口腔黏附制剂用药目的不同，黏附时间也各有差异，治疗口腔溃疡等局部给药可制成释药速度较快的贴膜剂，而以全身给药为目的的制剂则需要延长黏附时间以达到缓释效果。一般直接以制剂贴于口腔内开始计时，直至制剂完全溶解消失或完全脱落，即为其黏附时间;可以将药物贴附于受试者口腔颊部，直接记录药物脱落时间来考察制剂口腔黏附时间［47］。邹阳等［48］将离体兔口腔黏膜用502胶固定于烧杯内壁，取黏附片粘于黏膜上，用100g砝码压迫5min，烧杯中加入50mL磷酸盐缓冲液，置于37℃恒温水浴中，记录黏附片从黏膜处脱落时间，即为制剂黏附时间。目前，关于黏附时间的体内试验大多见于人体，故建立体外、体内试验的相关性很有必要，如氨利口腔贴剂和膜剂的体内黏附时间和体外崩解时间有良好的相关性，但两者体外崩解时间均短于体内黏附时间，体外黏附时间则远低于后者［49］。

5.4刺激性

具有毒性、腐蚀性的药物，以及口腔黏膜破损时用药情况都需要考虑制剂的刺激性，尤其是一些长时间与黏膜接触的缓控释制剂。Draize试验是测定黏膜刺激性毒性的标准化方法［50］，但很多人对其道德性和科学性提出质疑，故细胞培养等方法日益受重视，现有用鸡蛋绒毛膜尿囊(HET-CAM)试验测定物质对绒毛膜尿囊内管的影响，已成功用于检查牙用高分子刺激性［51］;另可将制剂贴附于志愿者口腔颊黏膜，以10min以上不脱落、黏膜局部未出现红斑和水肿为依据来判断制剂刺激性［52］;也有人以金黄地鼠模型来考察制剂口腔黏膜刺激性［53］。

5.5口感评价

口感是口腔给药系统制剂研究的重要内容，它并非简单等同于传统意义上的味觉，而是由于口腔给药系统在口腔中长时间停留，药效成分经过充分溶解、溶出、吸收后与唾液、味蕾、黏膜、牙组织等相互作用，产生一系列感觉与触觉，进而综合形成口感。评价口腔给药系统真实滋味的方法主要有人体感官评价、味觉厌恶条件反射评价模型、青蛙舌咽神经反射评价模型、电子舌评价［54］。6展望口腔黏膜给药系统由于起效快、生物利用度高、患者顺应性好，已被广泛应用于心血管药物制剂、止痛镇静剂、治疗功能性障碍药物等研究，尤其适用于小儿、老年人、吞咽困难者、外出缺水患者服用，故其开发研究日益受到重视，具有良好的应用前景。随着科学技术不断进步，口腔黏膜给药系统不仅可用于局部抗菌和镇痛，还可用于治疗咽喉不适、抗组胺、哮喘、胃肠功能紊乱、止呕、镇痛、复合维生素给药、辅助睡眠等。有些药物经口腔黏膜给药与口服给药的作用机制和疗效均有所不同，这一点值得关注。例如，麝香保心丸长期口服可促进血管“新生”，实现“心脏搭桥”作用;舌下含服可作为急救药，用于心绞痛的发作。目前，口腔黏膜给药主要面临的挑战是口腔上皮层的渗透屏障作用和口腔内多种酶的生物降解作用，要克服这些难关，就需要研发更多有效的生物黏附材料。随着新技术、新材料的发展，新的口腔黏膜给药系统制剂将会不断出现，今后可能被用于基因治疗药物、抗体、多肽等更多类型的药物，更多疾病的全身给药有望通过口腔黏膜传递。

作者：朱诗竟，李淞明，詹常森 单位：上海和黄药业有限公司