论药师参与抗癫痫药物个体化药学实践范文
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摘要:药师通过对3例患者临床实践，利用群体药动学(PPK)模型，依托血药浓度监测或药物基因监测手段，临床药师有效地指导临床调整抗癫痫个体化的用药方案，并得到临床医师的认可，更好地促进抗癫痫药物的安全合理使用。
关键词:抗癫痫药物;血药浓度监测;药物基因检测;个体化药学服务;临床药师
癫痫是一种慢性脑部疾病，目前尚无法根治，控制癫痫发作的有效手段仍然为长期规律地服用抗癫痫药物［1］。丙戊酸钠和卡马西平作为临床常用的抗癫痫药物，但其药动学参数具有明显的个体差异，治疗窗较窄，常规用药可能导致临床疗效不佳或产生严重的不良反应，需进行治疗药物血药浓度监测(TDM)，并根据血药浓度结果实施个体化的给药方案［2，3］。同时，有研究表明药物代谢与其代谢酶的基因多态性对抗癫痫药物的血药浓度的影响较大，对治疗效果产生一定的影响［4，5］。药师在既往参与抗癫痫药物治疗临床过程中，往往不能发挥出自身的作用，随着我院逐步开展抗癫痫药物血药浓度监测和药物基因检测，药师以抗癫痫药物治疗的个体化给药方案制定为切入点，有效地参与临床治疗。为更好地促进临床抗癫痫药物的合理使用，减少药物不良反应，本文分享我院临床药师相关实践体会，以期更好地促进药师发挥自身作用。
1．1依据血药浓度调整抗癫痫药物的剂量
临床药师每周均对神经内科和神经外科的用药医嘱进行审查，对使用含“丙戊酸钠”或“卡马西平”的医嘱的患者给予重点关注，利用丙戊酸钠的群体药动学(PPK)模型［6］估算不同患者使用不同剂量的丙戊酸钠稳态血药浓度，对预测结果不达标的或临床疗效不佳的患者，及时与临床医师联系调整抗癫痫药物的用药方案，评价临床疗效及用药安全性，必要时依托血清药物浓度监测协助临床调整患者给药剂量及给药间隔，实施个体化的用药方案，确保临床用药安全、有效。例1:患者，男，55岁，体质量62kg，因车祸致意识障碍伴呕吐3h，于2018年1月9日入院。临床诊断:①创伤性颅脑损伤(重型);②全身多处软组织挫伤;③冠心病;④高血压3级。入院后急诊行左侧额颞硬膜下血肿清除术+去骨瓣减压术。术前给予1．2g注射用丙戊酸钠(德巴金，杭州赛诺菲制药有限公司，规格:0．4g/支)缓慢静注，术后给予注射用丙戊酸钠0．4g，ivd，q12h预防癫痫。临床药师利用丙戊酸钠的PPK模型，预测该患者使用此剂量丙戊酸钠血药浓度不达标，建议丙戊酸钠给药频次调整q8h给药。医师接受建议并立即调整用药方案。术后患者生命体征平稳，无抽搐，监测丙戊酸钠稳态谷浓度为53．28μg•ml－1。入院第7天患者因发热、血项高、有黄色浓痰且量多，两下肺听诊可闻及明显湿啰音，临床考虑肺部感染。医师根据药敏试验结果选用美罗培南抗感染，同时，预防癫痫用药更换为胃管注入丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲制药有限公司，规格:0．5g/片)0．5gqd。入院第9天患者无发热，血像略有下降，但出现抽搐。邀请临床药师会诊。考虑美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物能显著降低丙戊酸钠的血药浓度［7］，同时丙戊酸钠缓释片研碎或咀嚼服用可导致临床治疗效果不佳。故药师建议将美罗培南调整为头孢哌酮/舒巴坦抗感染，丙戊酸钠缓释片调整为丙戊酸钠片(0．4g，qd)，同时监测丙戊酸钠血药浓度。入院第10天患者痰量明显减少，无抽搐发作，血像、C反应蛋白逐步下降，丙戊酸钠血药浓度结果为20．50μg•ml－1，入院第12天患者未出现抽搐发作，复查丙戊酸钠稳态谷血药浓度为75．05μg•ml－1。
1．2依据药物基因检测和血药浓度调整
抗癫痫药物治疗方案皮疹是抗癫痫药物特别是含有芳香族基团药物常见不良反应之一，若未及时停用致敏抗癫痫药，可能会出现大疱性表皮松解型等重症药疹，危及生命。故对使用抗癫痫药物患者进行药物基因检测，在一定程度上可以避免发生严重的不良反应。临床药师借助药物基因检测和血药浓度监测手段，更好地确保临床用药安全、有效，逐步实现精细化、个体化的治疗。例2:患者，女，65岁，因突发意识不清30min，右侧肢体抽搐1min于2017年10月24日入院。患者既往有高血压病史8年，脑梗死病史3年，一直服用阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙片、硝苯地平控释片治疗，有青霉素过敏史。临床诊断:①脑梗死;②癫痫发作;③高血压病3级。患者意识清、言语含糊、伴口角歪斜，无双眼上翻、无牙关紧闭，右侧肢体偶有抽搐，其余无明显异常。临时给予肌注注射用苯巴比妥钠0．1g，加用卡马西平片(上海中西三维药业有限公司)0．1g，po，q12h抗癫痫、醒脑静注射液开窍醒脑等对症治疗。入院第2天患者诉双手、胸前突然出现散在红色丘疹，无瘙痒，呈对称性，当日医师未重视。入院第3天患者皮疹加重，全身出现皮疹，以双上肢及前胸为重，伴有瘙痒，无发热等不适。临床急查血常规、C反应蛋白均正常，邀请皮肤科医师和临床药师会诊。通过了解该患者病史和既往用药史，排除疾病影响外，考虑可能是卡马西平所致药疹。临床药师分析，从时间关联性来看，患者入院后皮肤未见异常，加用卡马西平后出现皮疹，故皮疹的出现与卡马西平的使用有合理的时间先后顺序。对患者入院后合并药物进行排查，患者所用药物均有出现皮疹的可能，但从发生概率来看，卡马西平致过敏的概率最大，同时卡马西平为患者首次用药，故不排除抗癫痫药物诱发皮疹的可能。从症状关联性来看，不同药物好发的药疹类型不同，其中卡马西平引起的过敏反应最有可能［8～10］。临床药师与经治医师商量后，建议停用卡马西平，调整为丙戊酸钠缓释片0．5g，po，qd抗癫痫、氯雷他定抗过敏及对症治疗，行卡马西平药物基因检测，必要时可监测丙戊酸钠血药浓度。临床接受临床药师的建议，且更换用药方案后患者未出现癫痫发作症状。入院第4天，该患者药物基因报告提示携带HLA-B*1502，说明该患者使用芳香族类抗癫药物发生皮疹过敏的不良反应概率高［11］，故不建议使用。入院第7天患者生命体征平稳，无抽搐发作，丙戊酸钠稳态谷浓度为80．8μg•ml－1。继续观察直至患者出院未再出现皮疹，也未出现抽搐症状。
1．3抗癫痫药物治疗效果不佳
依托血药浓度调整临床治疗方案对治疗效果不佳的癫痫患者，需利用PPK模型公式预测和多次行血药浓度监测来调整抗癫痫的用药方案，确保临床疗效及用药安全。卡马西平为肝药酶诱导药，能诱导肝脏内的CYP3A4酶，增加其他药物代谢，也能产生自身诱导。故联合用药时应注意药物的相互作用和疗效的个体差异，避免盲目增加药物剂量，以免产生不良反应。例3:患者，男，65岁，因突发意识障碍1h于2017年12月8日入院。急查脑CT提示右侧基底节区脑出血并破入脑室，伴蛛网膜下腔出血。临床诊断:右侧基底节区脑出血并破入脑室;蛛网膜下腔出血;高血压病3级。入院后行急诊行开颅血肿清除术+去骨瓣减压术。入院第15天，患者神志清楚，出现四肢抽搐、持续5～10s，发作3～4次。临床考虑继发性癫痫，给予地西泮注射液静注，同时加服卡马西平片0．1gq12h抗癫痫治疗。入院第17天患者仍有抽搐发作，临床加用丙戊酸钠缓释片0．5gqd后抽搐发作明显减少。入院第21天患者再次出现抽搐，邀请临床药师会诊。临床药师分析可能与卡马西平加速丙戊酸的代谢有关［12］，导致其血清浓度降低，疗效下降，且卡马西平可使丙戊酸毒性代谢产物4-烯-丙戊酸增加2倍，易引起肝脏毒性。建议抗癫痫方案调整为卡马西平0．1gq8h，联合丙戊酸钠缓释片0．5gq12h，行血药浓度监测。入院第22天后患者偶有抽搐，监测卡马西平血药浓度为5．2μg•ml－1，丙戊酸钠血药浓度为30．2μg•ml－1。临床药师建议再次调整丙戊酸钠缓释片剂量为:早0．5g，晚0．75g，必要时再监测血药浓度。入院第23天，患者未出现抽搐症状。入院第27天，患者神志清楚，无抽搐发作，监测卡马西平谷浓度为5．9μg•ml－1，丙戊酸钠谷浓度为78．6μg•ml－1。说明临床依据抗癫痫药物血清浓度监测，可以有效为患者实施个体化给药方案，从而提高临床疗效，减少药物不良反应的发生，保障患者用药的安全。
2讨论
血药浓度监测(TDM)是对抗癫痫药物临床疗效的判断较为客观、科学的重要实验室检查指标，它可有效地反映出不同患者在不同生理情况、给药方式下使用抗癫痫药物的浓度差异，也是临床药师为医护人员及患者提供个体化药学服务的重要依据和切入点［13］。临床药师通过参与临床实践，发现部分医师对一些用药知识不了解，导致临床治疗效果不佳。同时，借鉴国内外方法学建立癫痫患者丙戊酸钠的PPK模型，判断患者血药浓度是否达标，为药师参与临床个体化用药提供基础，同时通过TDM结果进一步优化患者的用药方案。TDM并不是衡量临床治疗效果的唯一标准，要判断用药方案是否合适，还应充分了解患者的病理生理情况和药物用法用量、所用药物的药理特性、个体对药物的反应等，与临床医生紧密配合，结合血药浓度监测结果，协助医师为患者设计个体化给药方案并提供用药建议和指导。必要时开展抗癫痫药物的代谢相关基因检查，使之与血药浓度监测结果一起发挥积极的指导作用，通过参与更多患者用药治疗，为后期更好地进行相关药物的群体药物代谢动力学研究，以期更加精准地调整用药剂量，逐步使临床用药方案应由常规化、经验化转向个体化、科学化，才能真正提高抗癫痫药物的合理用药水平，减少不良反应的发生［14］，能为下一步建立优化不同人群的群体药动学模型提供更多的基础。
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作者：龚文娟 曹凤 吴方建 单位：长江航运总医院
