中医药对椎间盘退变因子MMPs的作用范文

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1MMPs与椎间盘退变的关系

椎间盘退变主要原因之一是生物力学的失衡，力学特征丧失的直接原因来自基质成分的改变，MMPs通过影响基质合成和降解，导致成分紊乱和功能的改变，在椎间盘退变中发挥着重要作用，是降解细胞外基质（ECM）的关键酶类之一。正常椎间盘中，细胞外基质总是处于合成和分解的动态平衡之中，当椎间盘发生退变时，合成作用减弱，分解作用增强，动态平衡失序，Ⅰ型胶原取代Ⅱ型胶原，蛋白多糖含量下降，髓核水分及固有弹性缺失，从而加剧了椎间盘的进一步退变［3］。

1．1MMP－1张博等［4］认为MMP－1与腰椎间盘退变有关，是导致基质成分紊乱及功能性改变的原因之一，通过影响椎间盘细胞外基质合成和降解，在椎间盘退变中发挥作用。李先安等［5］检测突出和非突出椎间盘MMP－1、3酶活性和肉芽组织生长状态，得到突出组MMP－1和MMP－3含量较非突出组含量明显增高（P＜0．01）；肉芽组织的形成随着MMP－1和MMP－3的表达增强而增多；提示MMP－1和MMP－3与椎间盘病理改变有关。陈刚等［6］探讨人退变椎间盘髓核MMP－1和TIMP－1表达在椎间盘退变中的作用，认为髓核细胞MMP－1高表达，TIMP－1低表现，使MMP－1／TIMP－1平衡紊乱，加速基质代谢，Ⅱ型胶原过度降解，改变胶原结构，髓核纤维化，降低椎间盘弹性，导致椎间盘退变。

1．2MMP－3唐颖等［7］应用PCR－RFLP法分析测定腰椎间盘退变患者，得到MMP－3等位基因5A在病例组中的分布明显高于对照组（P＜0．05）。杨圣等［8］采用ABC免疫组化方法，测定突出椎间盘标本和非突出椎间盘标本内MMP－3和TIMP－1的表达情况，结果提示：突出椎间盘中的MMP－3较非突出椎间盘的多，其差异有显着性意义。Haro等［9］在椎间盘突出重吸收的模型中，发现MMP－3的存在，是降解基质，产生椎间盘退变的因子之一；反之，则椎间盘不易产生退变，可推论MMP－3是椎间盘ECM降解的关键酶之一。

1．3MMP－9MMP－9是生理和病理状态下细胞外基质代谢的关键酶之一，能持续降解间质的纤维类胶原，在细胞外基质重塑中具有重要作用。王兆丰等［10］利用免疫染色法对退变性腰椎间盘标本进行研究，提示MMP－9在退变腰椎间盘组织中高表达性。赵瑛等［11］等采用RT－PCR和Western－Blot法检测突出型腰椎间盘髓核标本MMP－9mRNA和蛋白质含量，客观地反应了突出型髓核组织MMP－9mRNA代谢活跃，蛋白质高度表达。MMP－9过度表达及活化可能会导致髓核细胞外基质代谢失衡，不能有效地缓冲椎间盘所承受的各种应力，加速髓核组织变性过程。

1．4MMP－13降解Ⅱ型胶原的关键酶类之一，能减少蛋白多醣的分解，可能与应力负荷有关。高希武等［12］检测MMP－13在大鼠退变椎间盘中的作用，相较于正常组，模型组椎间盘髓核组织中MMP－13有较高表达，具统计学意义（P＜0．05）。孙东良等［13］经由动物实验发现退变腰椎间盘组织MMP－13、IL－1的水平明显提高（P＜0．05），IL－1可诱导MMP－13增强表达，导致Ⅱ型胶原基因表达降低。邓迎丰等［14］也经由实验加强了MMP－13与椎间盘退变过程相关的说法，可以推论MMP－13过度表达，可能会使椎间盘髓核细胞外基质代谢失衡，最终导致椎间盘退变。

2中医药研究对椎间盘退化因子MMPs表达的影响

2．1血瘀痹阻

2．1．1益气化瘀法《素问•痹论》曰：“痹在骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸，在于内则不仁”。施杞等［15，16］以动物实验探讨益气化瘀补肾方及拆方对退变椎间盘细胞外基质相关代谢酶MMP－13的影响，发现中药益气化瘀补肾方组退变型椎间盘MMP－13mRNA表达较低于益气化瘀方组和益气补肾方组，明显优于莫比可片组和对照组，表明在治疗椎间盘退变中，以益气化瘀补肾法最为有效，可推测通过调节MMP－13／TIMP－1分解合成的平衡，有效减缓椎间盘退变过程，可佐证颈椎病“从痹论治”的观点。许理忠［17］观察SD大鼠用药后软骨细胞分泌MMP－3mRNA和TIMP－1的水平表达情况﹐发现益气化瘀方组较芬必得组和对照组可减少MMP－3的分泌，增加TIMP－1的表达，说明中药益气化瘀方作用机制﹐可能在于抑制MMP－3合成及增加TIMP－1的分泌，起到缓解椎间盘软骨细胞凋亡的速度。江建春等［18，19］通過建立气虛和血瘀型颈椎病动物模型，发现颈椎病组的MMP－13基因表达提高，气虚和血瘀症状会加重椎间盘的退变。

2．1．2活血化瘀

黄异飞［20］认为椎间盘退变性疾病多因跌仆损伤，脉络受损，血行不畅凝滞而成血瘀之症，不通则痛，以中药方活血祛痛汤，加伤科黑药膏敷贴综合治疗，观察兔腰椎间盘退变炎性因子TNF－α、MMP－3的情况，结果显示：经过治疗后能降低退变椎间盘中炎性因子TNF－α、MMP－3的含量，恢复髓核组织含水量，抑制炎性反应。

2．2风寒湿痹

施杞等［21］以《内经•痹论篇》：“风寒湿三气杂至，合而为痹”理论为基础，使用科学方法模拟风寒湿邪刺激家兔颈部，发现风寒湿邪引起的椎间盘退变过程中，MMP－1和MMP－3的活性明显高于对照组，且刺激越重活性越高，研究显示风寒湿邪刺激会使MMP－1和MMP－3表达提高，促使椎间盘细胞外基质降解，进一步证实中医“痹症”风寒湿痹症型学说基础。

2．3单味中药

近年来学者在探讨单味中药对治疗椎间盘退变因子mmps方面也大有斩获。（1）枸杞多糖：陈德胜等［22］观察枸杞多糖对大鼠退变椎间盘组织MMP－3表达的情况，提示枸杞多糖可抑制MMP－3的表达，可能对蛋白多糖有间接降解作用。（2）葛根素：葛根之性专在“解肌”，是颈椎病常用中药之一。谢炜等［23］探讨葛根素对椎间盘退变中MMP－3和TGF－β1含量的影响，得到葛根素可有效降低MMP－3含量，提高TGF－β1含量的结果，提示葛根素对推迟椎间盘退变的功效，可能是通过对MMP－3和TGF－β1含量的调控，影响椎间盘细胞外基质合成降解的平衡。（3）芹菜素：芹菜性味甘平，主益气，保血脉，内含芹菜素，可能借着抑制软骨细胞一氧化氮的产生，减少MMP－3的表达，以维持基质分解合成的平衡。柳根哲等［24］以芹菜素干预体外人髓核细胞进行研究，结果表明在一定压力的静水压下，芹菜素可恢复MMP－3／TIMP－1的动态平衡，推迟细胞外基质过度分解，抵抗椎间盘退变程度。

2．4其他

王学新等［25］以大鼠动静力失衡退变颈椎间盘为模型，针刺其颈夹脊穴治疗，观察椎间盘退变相关因子MMP－1、MMP－3、TIMP－1的变化，得到针刺组MMP－1、MMP－3较对照组减少，而TIMP－1较对照组增多（P＜0．05）；可推论针刺颈夹脊穴调控颈椎间盘退变的作用机制是藉由降低MMP－1、MMP－3，增强TIMP－1，达到降低椎间盘胶原过度分解以调控椎间盘退变。

3小结

椎间盘退变性疾病相似于中医痹症的范畴。《素问•痹论》：“痹在骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸，在于内则不仁。”“风寒湿三气杂至，合而为痹。”理论，治疗多外以祛风散寒除湿，内以益气活血化瘀为法，经由动物实验或临床病例收集方式，可推论中医药疗法可能经由抑制MMPs的过度表现，使胶原纤维降解与合成平衡，改善髓核含水量，增加椎间盘应力负荷，减缓椎间盘退变程度。但中医中药关于基质金属蛋白酶的研究尚处于起步阶段，存在动物实验资料过少、可重复性差、临床研究没有相对应的药理研究等不足，有关其深入的作用通路以及其作用的时相性尚有待进一步的研究。

作者：王裔雯施杞王拥军单位：上海中医药大学附属龙华医院中医骨伤科上海中医药大学脊柱病研究所