肿瘤个体定制化放疗的疗效范文

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《四川医学杂志》2015年第五期

1BRGRT诞生的背景和依据

任何一种新治疗策略的提出并被人们广泛接受，必然都有其深刻的时代背景。那么，我们提出BRGRT放疗策略的依据何在呢?

1．1当前对“个体化”精确放疗的迫切需求，是BR-GRT产生的“原动力”。随着现代放疗技术的进步，人类对放射线剂量的计算及精确投照的控制能力显著增强，但这并不意味着放疗的核心目标“治疗增益比”已经最大优化。随着癌症疗效的提高和生存期的延长，人们对副作用的控制和生活质量的要求也日益提高。然而，现实面临的问题是:不仅不同患者的同一类型肿瘤组织对放射线的敏感性存在差异，而且在同一患者的肿瘤组织在放疗过程中敏感性也呈动态性变化;当然，同一患者的肿瘤组织和正常组织对射线的反应也会显著不同。所有这些敏感性的差异和放射应答的变化，对放疗剂量的要求必定不同，因此，为实现“疗效最好、副作用最小”，需要“个体化应答引导的放射治疗”。

1．2随着对放射生物学应答研究的深入和相关知识的积累，使得“应答引导的放射治疗”有了可能。当今生物学是本世纪发展最快最有成效的学科，随着基因组、蛋白质组、转录组及代谢组等一系列组学技术的发展，人类对诸多生物学现象和机制的认识更加深入，积累了海量的信息和数据;同时层出不穷的影像功能、分子诊断技术(CT、MR、超声、光学等)已在细胞、分子水平上与实验室技术逐渐接轨，这势必在未来与放射治疗“精确本质”事件“DNA”事件完美结合。同样地，分子生物学带动了放射生物学进步，对放射引起的早期应答，细胞增殖、乏氧以及固有放射敏感性等核心问题均有了新的认识，相继筛选出了一系列较为特异敏感的分子标志物，ATM、ADR、γ-H2AX、MDM2、Bcl/Bax等已得到临床试验的初步验证［4］。至今，人们对放疗引起的分子、细胞、组织和系统各层次的生物应答均有了全面深入的认识。所有这些成果都为BRGRT的最终实现提供了知识上的储备。

1．3放射物理和生物成像技术的进步为BRGRT提供了技术上的保障。以功能影像、分子成像、代谢成像等为代表的生物/生理成像技术，不同于传统的解剖学成像，可将组织细胞内所有的生理、生化、代谢及信号转导过程通过影像技术而“可视化”，使我们得以适时动态获取活体内的肿瘤和正常组织的生物学信息。同样地，放射治疗物理学也远超出“放射”这一狭小空间的发展，近年来取得的丰硕成果在高能物理、数理模型、智能定位、剂量计算、大数据平台质控等临床应用理念上已使得放疗更加精确，随着对BED、EUD、α/β、TCP和NTCP等临床物理计划设计概念理解深入，使得所有生物学信息有可能转化成放射物理学优化手段［5］，后者永远是放疗的最终执行者。综上所述，BRGRT这一新的放疗模式既有临床上的迫切需要，又有了生物学知识的储备，尤其是现代放射物理和影像技术提供了技术上的保障，使其具备了可行性。因此，可以相信BRGRT必将进入临床，成为未来放疗的主流模式。

2应答引导的放射治疗(BRGRT):概念、特征及现状

基于放射线作用于肿瘤和人体正常组织所致的各种放射生物学反应，实时、动态调整和优化放射治疗计划和组织敏感性修饰等，以获得真正个体化的最佳治疗增益比。具体来讲，放射生物学应答包括①分子水平的反应，比如DSB，ATM、ATR、γ-H2AX，以及早期反应分子如Egr-1、c-fos等;②细胞水平的反应，比如细胞凋亡、细胞自噬、细胞增殖速率及细胞周期改变等;③组织器官水平的反应，包括体积的变化、炎症、水肿、纤维化等;④整体水平的应答，包括各种细胞因子如IL-1、IL-6、TNFα、TGFβ整体表达水平的改变等。可以看出，放射应答应该是多层次、全方位和立体的，既包括了肿瘤组织也涵盖了正常组织，既包括了早期的急性反应也包含了晚期组织反应，既有局部的也有全身的。基于以上放疗应答，对放疗的反馈优化包括了①放疗计划本身的优化，包括同一靶区内不同敏感性部位的剂量绘画技术;剂量分割模式等。②对肿瘤组织的放射增敏剂，以及对正常组织的放射防护因子;比如，对胸部放疗的患者，基于TGFβ和肺纤维化损伤的密切相关性，依据患者外周血TGFβ的水平，采取相应措施阻断放疗肺纤维化的发生。③基于放射引起的分子改变所实施的靶向治疗，以及基因放射治疗等。这里指出了应答如何引导放疗，不仅仅是放疗靶区剂量分布的优化，也包括对肿瘤组织的增敏和正常组织的保护，以及分子放射治疗，全方位地修饰放疗过程，BRGRT有可能在未来做到治疗增益比最大化。BRGRT不仅是一种新的治疗模式，更是一个全新的放疗理念，其流程始于放疗开始的第一次分割剂量或几次分割剂量之后，贯穿于整个放疗进程，不同的优化手段可在不同的放疗阶段介入，总之，整个放疗进程的每次分割都应该不同，有所区别，根据肿瘤和正常组织的不同应答而动态优化。

2．1BRGRT的优势和特点应答引导的放疗是在自适应放疗(ART)基础上发展起来的一种新理念，在放疗优化的依据和内容上更进一步，更强调了生物、物理和化学等多角度多层次的信息综合，尤其是注重实时动态放疗过程和整体性，更加接近医学的终极模式(P2医学)，即个体化(Person-alization)医学和预测医学(Predictivemedicine)。其主要特征是，不仅实现了生物学上的个体化，也做到了时间和空间上的个体化;也可根据无创、有创的生物和生物医学临床海量信息做到转化为实时物理剂量预测性ART物理治疗。

2．2BRGRT特征①信息综合化。该模式充分利用来自于人体的多个层次的信息，即放射线引起的一系列“应答”，非侵入性无创获得关于肿瘤组织和正常组织的主要生物学特性，也包括生理、生化的，既有全身也有局部的，既有静态的也有动态的。利用科学的手段将这些信息“转化”成放射治疗的优化策略。②通常情况下，利用分子标志物“预测”肿瘤放射敏感性难以达到理想的敏感性和特异性。BRGRT避开了这一瓶颈问题，它不考虑肿瘤的缺氧状态、细胞增殖等生物学背景，直接以放疗引起的最终结局:细胞死亡的比率及分布情况来修饰靶区剂量的分布。③技术集成化。值得注意的是，BRGRT最大优势在于它融合所有可能的优化手段，贯穿整个放疗过程，不遗漏任何一个关键环节，放疗计划的优化，放疗实施中的质量保证，肿瘤和周围危险器官的放射敏感性修饰，科学地利用各种物理和生物的手段，并有机地整合在一起，实现放疗优化技术的集成化。④疗效最优化。这一放疗模式综合了所有正常组织和肿瘤组织的各种放射反应，真正实现了个体化技术，同时也最大限度利用了最系统全面的优化手段，必将给患者带来最大利益，副作用最小，疗效最佳。

2．3BRGRT现状回顾当今放疗现状，并结合四川省肿瘤医院放疗中心工作实践，BRGRT的理念已初露端倪;在近15年率先开展的鼻咽癌精确放疗过程中，我们一贯坚持探索的多次计划模式，即在放疗过程中，MRI动态观察病灶体积变化，依据病灶大小重新勾画靶区并修正放疗计划，以达到不遗漏靶区的情况下，最大限度地保护危险器官。经过多年的大量工作和系统的研究，我中心已总结出放疗中鼻咽癌病灶变化规律，并据此初步探索出最佳的修正计划时机。我们的结果表明，修正后的靶区覆盖率100%，正常组织剂量降低15%，放疗反应减轻40%，局控率99%，5年生存率90%［6］。胡超苏等观察了鼻咽癌调强放疗过程中的靶区解剖及剂量分布的变化，18次分割放疗后重扫CT，比较新老计划在新CT的剂量和靶区体积，结果发现，双侧腮腺体积比初始缩小6cc左右，新计划腮腺剂量下降2．57-2．97Gy;同样其他关键器官剂量也有明显变化，相比老计划，新计划中脑干剂量由6．51Gy降至0．08Gy，脊髓由7．8Gy降至0．05Gy。据此，他们得出结论:鼻咽癌放疗中根据病灶体积变化进行的再计划可以更好地保护腮腺、脊髓和脑干等危险器官［7］。EricK．Hansen等分析了13例头颈部肿瘤调强放疗中再计划的靶区和危险器官的剂量变化，结果提示，再计划可使病灶和高危临床区的剂量提高0.8－6.3Gy和0.2－7.4Gy不等，脊髓和脑干的最大剂量下降0.2－15.4Gy和0.6－8.1Gy［8］。JamesMechalakos等采用每周一次CBCT的办法观察了1例复发鼻咽癌颈部巨大包块的缩小对脊髓剂量的影响，结果发现单纯的病灶缩小对脊髓剂量分布并没有太大影响［9］。Y．Zhang等观察了放疗再计划在非小细胞肺癌放疗中的作用，初步观察了多程计划治疗模式在肺癌治疗的作用，不仅大大提高了病灶的投照剂量，也最大限度保护了正常肺组织［10］。分析以上鼻咽癌和肺癌再计划治疗，本质上属于应答引导的放疗模式，放疗过程病灶体积的变化是放疗引起的最基本的放疗应答，利用这一放疗反应重新勾画靶区，修正放疗计划，引导鼻咽癌的调强放疗，体现了BR-GRT放疗的核心精神，可以推断，随着分子影像技术的进步，将有越来越多的生物学应答用于引导放疗优化。另一个BRGRT实践的例子:我院在晚期同一个患者的多个不同病灶区，根据属性及生物信息采用不同分割剂量和分割方式，在短期评估治疗分割剂量在病灶的变化和正常组织反应，找出获得最佳疗效的分割方式，以便决定最终主体在在空间、物理不同模式设计的最佳剂量上完成治疗，初步的统计结果(未发表的数据)显示，这种治疗模式不仅大大提高了肿瘤的局控率，也显著减轻了放疗副作用，实现了局部晚期患者利益最大化。再次证明了BRGRT放疗理念的初期研究科学性和先进性。

3BRGRT和BGRT的区别

可以看出，BRGRT充分考虑了放射引起的个体差异性生物应答，并将这种差异反馈到放疗计划和执行过程，通过反复的反馈和修正才使放疗彻底实现“量体裁衣式”优化。目前的生物调强放疗模式是根据治疗前的生物学信息，如乏氧、增殖及敏感性预测分子来指导放疗，所有这些只是治疗前的预测，不一定代表实际放射应答情况。生物现象的复杂性，很难发现理想的预测标志分子;放疗应答涉及复杂的分子网络，单一或少数几个分子标志难以真实描绘放疗结果;事实上，由于现实病例的复杂性，大小、部位以及个体差异，现有的任何分子标志仅能一定程度上(特异性、敏感性低)代表了放疗的实际反应。而BRGRT则是根据放疗引起的肿瘤和正常组织的实际反应来反馈到放疗计划的修正和优化，这是一种“投石问路”式的策略，显然比前者更贴近实际预后。BRGRT采用的是逆向思维，越过放射生物学机制的“潘多拉盒子”，以实际放射应答反馈指导放疗，这是一种高效务实的思路，省去中间复杂的机理和过程。这种实时放射应答引导的放疗模式，不仅使肿瘤得到了最合适的照射剂量，也兼顾了正常组织的实际耐受剂量，而目前现有的正常组织耐受剂量标准均是经验性的或人群平均水平，并非个体实际耐受水平，或许具体的病人耐受剂量高于当前的耐受剂量标准，可适当提高肿瘤剂量，而不会出现严重的放疗副作用。

4BRGRT放疗模式的未来趋势

现今，虽然少数放疗学家们已开始探索试用BR-GRT，并在某些肿瘤的放疗中取得可喜的疗效，但距实现真正的BRGRT还要进行大量的研究，尚有诸多问题待解决:①寻找一系列能确切代表分子、细胞和整体等层次放射应答的标志物，不仅能可靠地代表肿瘤组织的控制情况和临床疗效，也能反映正常组织的敏感性和耐受剂量。虽然已有相当数量的类似分子处于研究中，但特异又敏感的标志物还很少，也许miRNA、单细胞等快速进展的分子生物学研究未来更趋于合理的分子放射生物学评估。②建立一整套检测以上放射应答的技术手段，必须是无创的、实时的、动态地获取活体内的肿瘤和正常组织放射生物学应答。现有的分子功能成像技术如PET、SPECT、fMRI等，尚不能完全满足BRGRT的实际需要，未来超声、介入、光学医学等特异的标志与现代影像构成的复合研究组学更具挑战性。③探索如何将所获放射应答的信息整合到放疗计划，需要充分利用物理和数学手段，往往是跨学科的，把各种放射反应反馈融合进放疗过程。④作为一种新的治疗模式，BRGRT需要建立起标准化的工作流程和规范，以便推广和普及，大数据网络化的现代信息转化在放疗应答与质控上应具有更实际可靠的应用价值。总之，BRGRT是在现有的IMRT、IGRT、ART基础上，充分融合了生物学、物理学、影像技术、数学及计算机科学等前沿理论和技术，顺应个体化医学发展趋势，代表未来主流放疗技术的一种治疗模式。相信在各类科学家的共同努力下，BRGRT将得到更深入的发展并造福肿瘤患者。

作者：王卫东 郞锦义 单位：上海交通大学附属第六人民医院  四川省肿瘤医院放射肿瘤治疗学医学重点学科