临床试验安慰剂选择的探讨范文

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一、中医药RCT临床研究中安慰剂选择存在的问题

1.中药临床试验中对照组选择存在的问题随机、安慰剂对照、双盲被视为高水平医学科研设计的之一，随着医学研究的深入，越来越多的中医药RCT研究正逐步展开，但在整个RCT研究中，仅2.09%中医药临床试验选择了安慰剂对照，付娟娟等检索1979年至2008年共检索到中医药安慰剂随机对照研究231个，仅48个RCT研究（20.78%）提到安慰剂的应用，且部分研究缺乏科学性，设计不严格。所以，安慰剂对照在中医药临床研究中应用并不广泛。临床研究中阳性对照的选择必须是疗效肯定、药典中收载的药物，标准治疗方案也应是学术界公认的，可靠的阳性药对照可以避免使用安慰剂，但多数中医药临床试验可能难以找到与试验药色、味、形一致的阳性对照药。由于诸多主客观原因，现行药典或部颁标准中所收载的有些中（成）药，其功能/效主治欠规范准确。所以，当前试验条件的差异与既往临床试验结果的之间的矛盾，致使所选阳性对照在当前试验条件下的疗效不确切，尤其在等效性和非劣效性临床试验中，难以找到符合试验条件的阳性对照药，造成了不能提供有效对照的事实；在优效性检验中，如果不能证明试验药物的疗效优于对照组，则试验药物的疗效将难以评价，易造成人力物力的巨大浪费；因此，在进行优效性检验选择阳性药物对照将存在较大的研究风险。所以，目前多数的中药新药临床试验中多选择安慰剂对照，很少选择阳性对照药。

鉴于安慰剂对照在中药新药临床试验中的绝对意义，且选择阳性对照及剂量对照存在较大的风险及困难；所以选择安慰剂对照成为中医药RCT研究的必须选择，且中药选择安慰剂对照基本符合伦理学要求，如存在较强烈的伦理学争议，可采取叠加设计等灵活设计以最大可能来减少伦理学争议。临床研究中，选择中成药或中药单体作为安慰剂对照，往往难于找到以中医理论为依据的，和试验药物主治功能基本一致的药物，即便选择功效主治相对接近的药物作为对照药，往往易引起证候评定特征的质变，舍弃了中医学“辨证论治”“一人一汤”这一基本主旨。化学药物作安慰剂对照有其优缺点，优点是疗效肯定、靶点明确、操作方便，既可以作平行对照也可以作阳性治疗平行对照；但在非劣性或等效性检验中，以其为阳性对照，则存在既往临床试验未按中医证型分层分析的缺陷，不能反映中医理论的辨证论治特点，不能体现中医证候的变化，且化学药物难以模拟试验药色、味、形。所以在临床研究中，中医药对照药物选择已成为当前新药疗效及安全性评价的瓶颈，也是困扰中医药临床试验的主要问题之一。

2.安慰剂对照的伦理学问题安慰剂对照的伦理学问题是老生常谈的难题，自第五版赫尔辛基宣言修订后，安慰剂对照选择再次成为国内外讨论的热点。由于文化观念、社会体制、经济实力及卫生条件等方面各国之间存在着明显差距，对安慰剂的态度不尽相同。研究经费不足，不能够给予参与者足够的经济补偿是当今国内临床研究的难点，特别是在中医药的临床研究中更为严重。在新药研发的临床试验中,为了能够准确、客观地评价试验药物疗效及安全性，合理的设置安慰剂对照组是非常必要的。然而，在使用安慰剂的问题上，研究者在临床实验上往往处于两难境地，一方面，如果真正履行知情权明确对照组用药情况，对所有临床试验的参与者真正实现平等对待，则会增大试验过程脱失率，有可能会面临样本量不够的问题,进而降低统计分析的效能及把握度；另一方面，如果对受试患者隐瞒部分治疗事实，则易导致的伦理学问题，我国新药临床试验规范中，不允许对受试者隐瞒可能使用安慰剂的实情，由此造成很多RCT研究无法使用安慰剂，难以真实客观地评价一种药物的疗效及安全性。在新药临床试验的安慰剂使用过程中，我们可以采取必要的技术处理手段，在不违反医学伦理原则的基础上，在一定程度上进行“欺骗”“隐瞒”；虽然安慰剂的使用是将社会利益凌驾于个人利益之上，然而事实上，安慰剂的使用与患者的利益之间是对立统一相辅相成的关系。

二、中药汤剂安慰剂的制备选择

安慰剂是一种似药非药的惰性物质，其外形与试验药物相似，但由中性物质构成、无药理作用的物质。中药安慰剂与西药安慰剂的制备工艺有所不同，中药安慰剂不容易采用淀粉、葡萄糖、0.9%氯化钠溶液等制成片剂、胶囊剂、注射剂等各种剂型。虽然理论上，试验药物与安慰剂味道上的微小差别不大可能会改变受试者的反应或改变试验结论，但对于中医药临床研究，尤其是中药汤剂的临床研究，单纯选择阳性对照药难以实现双盲，中药汤剂安慰剂则很难模拟试验药物的颜色、外观、口感等，付娟娟等检索RCT的60.17%的文献描述了安慰剂的制作，但都难以确定是否真正做到安慰剂的双模拟。目前，中药汤剂安慰剂的制作多选择食用色素、食品添加剂、食用苦味素等共同混合模拟其外观、口感、颜色等性状，但仍未有公认的标准参照，多数学者都进行了探索试验，有学者选择食用焦糖作、苦瓜、麦芽，共同煎煮取汁后，其口味与小儿清肺饮非常接近。唐旭东等反复尝试后确定了大米加原药物的1/20的制作方案，可在一定程度上保留原药的气味与外观。

罗丹采用智能感官技术为评价手段，对中药安慰剂的制备工艺及质量评价方法进行研究，采用少量原治疗药物与一定辅料混合制成安慰剂的制备方法，且对其进行鉴别和药理实验，证明其在仅含有10%的原治疗药物且不具有生理活性，并采用智能感官技术对该安慰剂进行质量评价。国外有研究者采用逐步溶解抽提法，将原植物中的有效成分逐步去除，使其不具有药物活性，使其煎剂的外观和气味上与原植物做到尽可能的相似，此抽提方法目前只适用于单味药物的研究，对于复方制剂尚不适用，缺乏实用性。另外，安慰剂制作过程中，对调味剂、着色剂等辅料的选择应当谨慎，并严格按照国家《药用辅料质量标准》和《食品添加剂使用卫生标准》执行。

本课题前期在国家“十一五”支撑项目《痛风的中医分期治疗方案的临床研究》的临床研究中，对双盲设计中安慰剂汤剂的选择及制作工艺方面进行了一些探索，从原料的选择、配比、制作方法等进行了严格的质量控制，积累了一定经验。本课题设计采用中药汤剂作为实验组，预实验过程中先后选用中药单体、食用苦味素、食用苦味素+焦三仙等作为安慰剂组一一对照，预实验过程中发现，安慰剂色泽、质量、气味、口感模拟性差，参与者依从性参差不齐，容易破盲。后采用焦三仙+佛手、陈皮、茯苓+食用苦味素作为中药安慰剂汤剂对照组，其汤剂性、形、味等与治疗组极其相似，模拟性好，且安全性高，无不良反应；且安慰剂组主要是健脾消食，行气化湿药物组成，如有轻微降低血尿酸的治疗效果，更能减少两组的基线差异，使统计结果更具有统计学意义，从而使治疗组的治疗效果更具有说服力。

作者：韩春雯李海昌温成平谢志军单位：浙江中医药大学