低级别子宫内膜间质肉瘤的治疗进程范文
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《临床医药文献电子杂志》2017年第80期
【指示性摘要】低级别子宫内膜间质肉瘤是一种罕见的妇科恶性肿瘤，临床表现与一般妇科疾病相似，无特异性，因此，术前诊断困难，容易误诊或漏诊。目前最佳的治疗方式仍存在争议，本文主要就低级别子宫内膜间质肉瘤的治疗进展作一综述。
【关键词】子宫内膜间质肉瘤；治疗；预后
子宫内膜间质肉瘤（endometrialstromalsarcoma，ESS）是一种罕见的恶性肿瘤，其发生率在所有子宫恶性肿瘤中不到2％，占所有子宫间叶细胞肿瘤的10％～15％，却是仅次于平滑肌瘤的第二常见的子宫间质性肿瘤［1，2］。自1966年首次被NorrisHJ和TaylorHB提出后，其分类经历了数次修正，最初根据核分裂象，将子宫内膜间质肉瘤划分为低级别子宫内膜间质肉瘤和高级别子宫内膜间质肉瘤［3］，后来更多的研究将该肿瘤进一步细分，2016年NCCN子宫肿瘤临床实践指南将ESS划分为4个不同的类型：低级别子宫内膜间质肉瘤（low－gradeendometrialstromalsarcoma，LG－ESS），高级别子宫内膜间质肉瘤（high－gradeendometrialstromalsarcoma，HG－ESS），未分化子宫肉瘤（undifferentiateduterinesarcoma，UUS），子宫平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，ULMS）［4］。本病发病机制目前尚不明确，有研究显示雌激素的长期刺激和LG－ESS的发生有关，他莫昔芬可使患者发生内膜肿瘤的风险升高2～7倍，尤其是子宫肉瘤，另外，肥胖、糖尿病、初潮年龄较小等也会增加患LG－ESS的风险［5，6］。由于该病发病率较低且病因不明确，目前临床尚无明确的诊疗原则，本文从主要从治疗方面对最新的研究结果进行综述，为临床诊疗提供帮助。
1临床病理特征及诊断
LG－ESS常发生于围绝经期女性，罕见于年轻女性，其常见症状或体征是阴道不规则流血、盆腔肿块和痛经，肿瘤多原发于子宫内，偶有罕见病例原发于子宫外部［2］。LG－ESS由类似增生期子宫内膜间质细胞的细胞构成，多呈息肉状凸向宫腔，可位于黏膜下层或肌壁间，形成棕褐色至黄色柔软的息肉侵入子宫肌层和宫旁组织，通常边界不清。切面常呈黄褐色，当出现广泛的纤维间质时，也可呈苍白色。由于LG－ESS临床表现与一般妇科疾病相似，且没有可靠的术前影像学表现或肿瘤标记物来区分ESS与子宫肌瘤或子宫腺肌病，因此极易误诊，约80％的ESS患者术前被诊断为平滑肌瘤或子宫腺肌症［7］。组织病理学检查是诊断金标准，因此术前诊断性刮宫和病理检查被推荐使用，有研究显示术前诊断性刮宫的灵敏度为71．4％［8］。
2分期
目前，ESS采用2009国际妇产科联盟（FIGO）子宫肉瘤的分期标准。Ⅰ期：肿瘤局限于子宫，Ⅰa期：肿瘤最大直径≤5cm，Ⅰb期：肿瘤最大直径＞5cm，Ⅱ期：肿瘤扩散到盆腔，Ⅱa期：侵犯附件，Ⅱb期：侵犯子宫外的盆腔内组织，Ⅲ期：肿瘤扩散到腹腔，Ⅲa期：一个病灶，Ⅲb期：多个病灶，Ⅲc期：侵犯盆腔和（或）主动脉旁淋巴结，Ⅳ期：肿瘤侵犯膀胱和（或）直肠或有远处转移，Ⅳa期：肿瘤侵犯膀胱和（或）直肠，Ⅳb期：远处转移［9］。
3治疗
3．1手术治疗
目前，ESS的治疗原则是以手术为主，子宫加双附件切除是LG－ESS的主要治疗方式（对育龄期患者可个体化选择是否保留卵巢，晚期患者可行减瘤术），术后辅助治疗亦有重要价值，2016美国综合癌症网络（NCCN）子宫肿瘤临床实践指南指出：Ⅰ期可仅观察或行激素治疗，Ⅱ－Ⅳa期行术后激素治疗±肿瘤靶向放疗，Ⅳb期患者行激素治疗±姑息性放疗［4］。
3．1．1是否保留卵巢
尽管子宫加双附件切除是LG－ESS的基本术式，但对于年轻患者是否可保留卵巢仍有争议，鉴于ESS是激素依赖性肿瘤，常高度表达雌激素受体（estrogenreceptor，ER）和孕激素受体（progesteronereceptor，PR），因此大多数学者认为卵巢是需要切除的，如果保留卵巢将会有更高的复发率［8］，但双侧卵巢切除导致的生活质量降低及一些更年期症状，对年轻女性来说仍是个挑战。而且有研究显示保留卵巢虽然有较高的复发风险（切除双侧附件与保留双侧附件的复发率分别为15．6％和72．7％），但并不影响总生存率［10］，YamazakiH等报导的10例LG－ESS患者，其中有8位保留了卵巢，这8位患者中6例发生了卵巢复发，但卵巢保留与切除患者的中位存活时间并无明显差异［11］，NasioudisD等对487例Ⅰ期LG－ESS患者的研究发现，336例切除卵巢的患者和151例保留卵巢的患者的总生存率无明显差异（P＝0．41），但是鉴于许多高质量的研究发现保留卵巢有更高的复发率，因此他们建议在这个问题被明确之前不建议患者保留卵巢［12］。
3．1．2是否保留生育功能
由于ESS为低度恶性肿瘤，生长缓慢，因此有人提出，对于年轻、未生育的早期LG－ESS患者，是否可保留生育功能？XieW等报导了17例保留生育功能的早期年轻LG－ESS患者，中位年龄28岁，其中8位有怀孕计划患者，5位成功妊娠，并均顺利生产，且没有出现先天异常的后代，总复发率为58．8％，复发患者均为Ⅰb期患者，因此XieW等认为Ⅰa期低级别子宫内膜间质肉瘤患者如有较强的生育意愿，可行保留生育功能的手术，Ⅰa期患者行保留生育功能的手术后有较高的复发风险，但局部复发后再行挽救性治疗似乎并不影响治疗效果和生存结果［13］。LaurelliG等报导了6例Ⅰa期LG－ESS患者，均选用宫腔镜切除肿瘤联合内分泌治疗，其中3例自然妊娠，2例顺利分娩，1例流产，随访期间未见复发（中位随访时间43．5个月）［14］，JinY等亦做了类似的报导，他报导的6例年轻的早期LG－ESS患者，均行肿块局部切除辅助以内分泌治疗，随访期间（21～55个月）无一例死亡，其中三例顺利分娩［15］，但MorimotoA等认为肿瘤在复发的过程中会出现生物学行为的改变，而且报导了一例保留生育功能后经长期随访发现的致命病例，该患者在多次复发期间接受了手术、内分泌治疗、化疗治疗、放射治疗，但多次复发后肿瘤侵袭性增强，对治疗产生抗拒，最终死亡。LG－ESS发病率较低，仅部分小数据报导支持保留生育功能，因此他们建议，在决定保留生育功能时应慎重［16］。
3．1．3是否清扫淋巴结
ESS通常较少发生淋巴结转移，CuiR等报导的6例行淋巴结清扫的LG－ESS患者，均未发现有淋巴结转移［8］。一个中国的研究发现淋巴结清扫仅对预测预后有帮助，对于无复发生存率和总生存率并无益处［10］。ChanJK和ShahJP报导ESS的淋巴结转移率分别为9．9％和7％，并且ShahJP等发现淋巴结阳性患者与淋巴结阴性患者之间的5年生存率无明显差别（86％vs95％，P＞0．05）［17，18］。YamazakiH等研究的9例未行淋巴结清扫的LG－ESS患者，尽管其中两例发生了盆腔淋巴结复发，但复发后的生存时间分别达到了82个月和184个月［11］，一篇Meta分析显示子宫肉瘤行淋巴结清除对预后及治疗并无益处，除非患者已出现明显的子宫外侵犯、临床可疑的肿大淋巴结或是进展期肿瘤，否则不推荐行系统的盆腔淋巴结清扫术［19］。
3．2内分泌治疗
由于ESS是激素敏感性肿瘤，患者一般具有较高的ER、PR表达率，分别可高达为75％、88．9％［8］，因此激素辅助治疗常被作为一线治疗方法。目前推荐使用的激素制剂包括：甲地孕酮、甲羟孕酮、芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitors，AIs）［4］，研究表明孕激素类药物可使ESS患者获得长期益处（注意：因他莫昔芬对子宫内膜间质细胞有激动剂活性因而被禁止使用）［20］，但是长期应用大剂量孕激素不仅会导致体重增加，还会增加患严重抑郁及血栓栓塞的风险，因此AIs常作为ESS内分泌治疗的合适选择。一个评估AIs治疗效果的回顾性研究显示，其总缓解率为67％（其中60％为部分缓解，7％为完全缓解），疾病稳定率为20％［21］。因此，我们认为AIs尤其是第三代药物，可有效的治疗进展性LG－ESS，且患者副作用小，患者可耐受［22］。另外，促性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogues，GnRHa）也可以作为一种选择，对于复发或不可切除的ESS患者也有一定的疗效［4］，用AIs和GnRHa治疗进展期LG－ESS显示出了较好的长期疗效，并且因副作用较小已被广泛应用［23］，但是由于缺乏客观的数据，激素治疗最有效的疗程、剂量和持续时间仍无明确定论。
3．3化学治疗及放射治疗
LG－ESS患者辅助化疗和放疗并不作常规治疗要求，相关的报导也较少，对于不能接收手术治疗的晚期患者，治疗上包括全身治疗和（或）盆腔外照射和（或）近距离放疗，全身治疗是复发肿瘤的重要组成部分［4］，FengW等的单一变量分析显示化疗可延长早期低级别LG－ESS患者的无进展生存期［24］。目前，推荐用于子宫肉瘤的联合化疗方案包括：吉西他滨／多烯紫杉醇，多柔比星／异环磷酰胺，多柔比星／达卡巴嗪等［4］，MaedaO等报导一个腹腔播散的晚期LG－ESS患者，行全子宫加双附件切除术，术后给予吉西他滨联合多西他赛化疗12周期，实现了完全缓解，4年后出现盆腔复发，行减瘤术，术后给予吉西他滨联合多西他赛化疗，再次实现完全缓解，25个月后出现了肝脏、胸膜、腹膜的转移，因出现了抗吉西他滨和多西他赛反应，予以紫杉醇＋卡伯联合醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、阿那曲唑化疗18周期后，肿瘤减小且肝脏已恢复到正常［25］，LiN等报导接受放疗和不接受放疗的局部控制率分别为93．8％和57．1％，但是放疗并不能延长总生存率［26］。
3．4复发的治疗
LG－ESS临床进程缓慢，但有晚期复发的趋势，包括局部复发和远处转移，两者最常见部位是盆腔、腹腔和肺［10，27］，当复发肿瘤可切除时，应选用手术治疗［28］，NoueK等报导一例行全子宫切除的ESS患者，术后20个月复查时发现了肺转移及腹膜播散，行部分肺叶及双侧附件切除术，6个月后行腹腔评估时发现腹膜肿瘤已消失［29］。另外，对于术后残留或复发的LG－ESS患者亦可采用孕激素类药物或AIs辅助治疗［22］，有报导显示用来曲唑治疗5例不可切除的复发ESS，其中2例患者的完全缓解，分别持续了96个月、87个月［30］。NakamuraH报导一例行全子宫加双附件切除后复发的ESS患者，术后口服甲孕酮辅助治疗，后因不良反应较大而停药，停药后出现了局部复发，行全身化疗联合局部淋巴结放疗并重新服用甲孕酮，仅部分有效。4年后患者又出现了肺和腹主动脉淋巴结转移，予以来曲唑治疗，患者疾病保持稳定，且7年无症状，这个案例说明AIs可作为二线药物治疗复发ESS［31］，尤其是第三代AIs，可有效的治疗进展性LG－ESS［22］，WolfeH等的研究认为即使以往使用AIs治疗失败的患者，再次复发时仍可选用其它AIs，并报导了一例Ⅱ期的ESS患者，初次手术后予以孕激素辅助治疗，1年后盆腔复发，行手术及辅助来曲唑治疗，2年后再次复发，再次行根治性手术及第三代AIs依西美坦辅助治疗，获得了5年无瘤间期［28］。全身治疗亦是复发肿瘤的重要组成部分，一个Ⅱ期试验报导，对于不可切除或复发的肿瘤，吉西他滨联合多西他赛化疗是一个有效的治疗方式［32］。其他推荐化疗方案同上。另外Malouf的研究显示对于局部晚期或复发的ESS患者放疗可有效控制肿瘤复发和发展，且放疗宜联合化疗，效果更好［33］。NCCN指南关于LG－ESS的复发后治疗中指出：局部复发既往曾接受放疗者可选择：①手术探查＋病灶切除±术中放疗（证据等级为3级）±化疗；②化疗；③激素治疗；④肿瘤局部放疗；孤立转移灶可切除者可考虑手术切除或其他局部消融治疗加术后化疗或激素治疗，或术后放疗；不可切除病灶者行化疗±姑息性放疗（若病变缓解可考虑手术），或激素治疗，或姑息性放疗。播散性转移者行激素治疗±姑息性放疗或支持治疗［4］。
4预后
低级别ESS为低度恶性肿瘤，生长缓慢，预后良好。临床分期与预后密切相关，ConklinCM等报导显示FIGO分期Ⅰ期和Ⅱ期LGESS患者的5年生存率均超过了90％，而Ⅲ－Ⅳ患者的5年生存率为40％～50％［34］。BaiH等回顾性分析153例LG－ESS患者，发现其5年无复发生存率、总生存率、复发后生存率分别为66．1％、95．8％、82．9％，绝经后的、肿瘤累及宫颈的、淋巴结阳性均与生存期紧密相关，保留子宫、切缘阳性、子宫肌瘤剔除是独立的复发不利因素［10］。另外有文献报导LG－ESS虽预后较好，但有晚期复发的风险，复发一般发生在初诊后的10～20年［35］，因此建议进行长期随访。
5小结
LG－ESS是一类罕见的间质恶性肿瘤，常发生于围绝经期女性，临床症状不典型，术前诊断困难。目前手术仍是LG－ESS的主要治疗方式。放疗、化疗和激素治疗是LG－ESS的重要辅助治疗方法，激素治疗亦可作为复发或转移患者的有效治疗方式。由于ESS发病率较低，相关研究数据较少，其最佳的治疗策略仍需进一步研究。
作者：张慧慧；江浩；周咏春；汪庚明；张献文