膀胱微乳头样尿路上皮癌临床病理探究范文

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《临床与病理杂志》2017年第11期

［摘要］目的：探讨膀胱癌伴微乳头变异的临床及病理特点。方法：回顾性分析2004年3月～2014年5月收治的5例膀胱癌伴乳头变异的临床及病理资料。其中男4例，女1例；年龄37～68岁，平均60岁；临床表现为肉眼血尿4例，体检发现1例；多发肿瘤1例，单发4例；平均直径3（1．5～4．5）cm。CT检查多发浅表性肿瘤1例，单发宽基底浸润性4例，其中伴有盆腔肿大淋巴结1例。膀胱镜检查多发肿物伴细蒂1例，广基乳头状3例，膀胱壁约3cm肿物突入腔内而黏膜正常1例。经尿道膀胱肿瘤切除＋表柔比星膀胱灌注1例；根治性膀胱全切治疗3例，其中2例伴淋巴结转移者术后辅助化疗；膀胱部分切除术1例，术后膀胱灌注和全身化疗。结果：高级别尿路上皮癌中可见肿瘤排列成细长紧凑的条索状细胞簇，位于透明间质空隙内呈微乳头样结构。免疫组化染色：CK7＋，CK20＋。病理诊断为高级别尿路上皮癌伴微乳头变异，分期pT1期1例，pT22例，pT32例。平均随访24（12～35）个月，保留膀胱的1例患者术后18个月肿瘤复发行根治性膀胱全切，目前随访20个月未见肿瘤复发及转移。膀胱全切4例中1例随访6个月后失访；1例于术后15个月出现骨转移，给予GC化疗6个周期后部分缓解，10个月后死于多器官转移；另外2例分别于术后22个月和16个月死于转移。结论：微乳头样尿路上皮癌恶性程度高，容易发生淋巴和远处转移，预后差，根治性全切是主要的治疗方法。

［关键词］膀胱肿瘤；病理；治疗

WHO（2004）泌尿系统肿瘤分类中浸润性尿路上皮癌可出现13种分化及变异亚型〔1〕，其中微乳头样尿路上皮癌（micropapillaryurethelialcarci－noma，MPUC）是一个独特亚型，具有高侵袭性、早期转移倾向等特点。2004年3月～2014年5月我院共收治5例MPUC患者，现报告如下。

1资料与方法

1．1临床资料

本组5例，其中男4例，女1例；年龄37～68岁，平均60岁；临床表现为肉眼血尿4例，体检超声发现膀胱占位1例；肿瘤直径1．5～4．5cm，平均3cm；多发肿瘤1例，单发4例。尿脱落细胞学检查4例，结果均为阳性。B超检查：诊断膀胱占位5例，其中肿瘤位于膀胱壁间1例，伴轻度肾积水1例。行盆腔CT检查5例，1例多发肿瘤伴有细蒂，4例肿瘤基底宽侵及肌层，其中伴有盆腔肿大淋巴结1例。IVU检查5例，肾积水1例，膀胱占位5例。5例均行膀胱镜检查，肿物位于侧壁2例，左侧输尿管口周围1例，三角区1例，前壁1例。1例肿物多发浅表性有蒂，3例呈广基乳头状，1例膀胱黏膜未见异常但膀胱肌层内约3cm肿物突入膀胱。

1．2治疗方法

5例均行手术治疗。其中1例术前诊断为浅表性、多发肿瘤行经尿道膀胱肿瘤电切，术后定期行表柔比星膀胱灌注。术前诊断为膀胱浸润性肿瘤者3例行根治性膀胱全切，2例伴有盆腔淋巴结转移者术后辅助全身化疗，1例拒绝行全膀胱切除而行膀胱部分切除术，术后配合膀胱灌注和静脉化疗。保留膀胱者术后每3个月复查尿脱落细胞和膀胱镜或泌尿系统彩超。1．3病理诊断组织学分级及分期按照WHO2004泌尿肿瘤组织诊断标准。如单纯形态学检查诊断困难，则结合免疫组织化学染色结果，综合判断组织来源及排除转移性微乳头肿瘤。

2结果

2．1病理诊断及分期

病理报告：光镜下肿瘤细胞呈微乳头样生长，肿瘤细胞成不规则形状，胞质丰富呈嗜酸性，细胞核核仁明显。肿瘤细胞排列成巢状和条索状，位于透明间质空隙内，似乳头状结构（图1）。免疫组化染色：CK7＋，CK20＋。病理诊断为尿路上皮癌伴微乳头变异。脉管系统内瘤栓1例，伴有盆腔淋巴结转移2例。尿路上皮癌伴局灶性微乳头癌微乳头成分＜10％1例，微乳头成分10％～50％3例，＞50％1例。病理分期pT1期1例、pT22例、pT32例。

2．2随访结果

本组5例平均随访24（12～35）个月。1例保留膀胱的患者术后18个月肿瘤复发并进展为肌层浸润性肿瘤，行根治性膀胱全切，随访20个月未见肿瘤复发及转移，目前仍在随访中，仍无瘤生存。膀胱全切4例中1例随访6个月后失访，1例于术后15个月出现骨转移，给予GC化疗6个周期后部分缓解，10个月后死于多器官转移。另外2例分别于术后22个月和16个月死于转移。

3讨论

MPUC是尿路上皮癌一种罕见的异常分化或者变异，2004年WHO膀胱肿瘤组织学分类细化了膀胱尿路上皮癌的亚型，将微乳头列为独特一种的亚型。其发病机制尚不清楚，BK病毒感染可能是其病因之一〔2〕。尿脱落细胞学检查特点为多数体积较小而且黏附的细胞团或者单个的肿瘤细胞，小腺泡样结构和细胞核深染更常见，但是由于缺乏统一的细胞学诊断标准，目前难以通过尿脱落细胞学检测明确诊断〔3〕。本组4例中3例行尿细胞学检查均为阳性，但形态上与单纯尿路上皮癌难以区别。形态上MPUC肿瘤呈显著的微乳头方式生长，细胞排列成簇状、索条状。肿瘤细胞呈多角形、圆形或不规则形，胞质嗜酸性、丰富，部分胞质内见空泡形成，胞核呈圆形、椭圆形，核染色质分布不规则、核仁明显，核分裂象不多见。MPUC形态上可类似其他部位微乳头样结构的肿瘤，造成诊断困难。因此，对于不典型MPUC需要进行鉴别，鉴别诊断包括膀胱原发性腺癌、转移性腺癌尤其是伴有微乳头样结构者，以排除转移性微乳头型癌尤其是来源于卵巢及乳腺肿瘤。原发性及转移性微乳头癌在形态学上非常相似，而发生于膀胱的MPUC均与尿路上皮癌有关。膀胱原发性MPUC几乎无明显的间质反应，而转移性肿瘤常常间质反应明显，同时应用免疫组化染色uroplakin、CK7和CK20阳性有助于与转移性肿瘤相鉴别〔4〕。这种微乳头样肿瘤为高级别肿瘤，具有淋巴血管侵犯和淋巴转移的倾向，容易发生肌层侵犯和进展转移的风险〔5〕。肿瘤细胞构成微乳头样癌巢，腔隙内侵袭性肿瘤簇细胞，这些特点可能导致肿瘤细胞容易从基质中脱离迅速播散，从而有利于侵犯〔6〕。由于该肿瘤高侵袭性的特点，因此建议病理报告中应记录MPUC比例（即使＜10％），以引起临床医师的重视并给予恰当的处理，因为有研究表明微乳头成分比例与患者预后有关〔7〕。此外，最近研究发现MPUC伴有ERBB2基因扩增者预后更差〔8〕。

大部分患者临床表现为肉眼血尿，但是可早期出现淋巴结转移甚至皮肤转移〔9〕。MPUC缺乏特异性肿瘤标记物及影像学特征，膀胱镜下可表现为息肉样、溃疡、结节状等，与普通尿路上皮癌无法区分。组织学上尿路上皮癌中包含任何MPUC成分，即使非浸润性肿瘤均有重要意义。由于活检取材组织较小，术前通过活检诊断非肌层浸润性MPUC困难，往往需要更多的组织和深层活检尤其是诊断性TURBt获得足够的肌层才能准确进行分期，而单纯活检诊断敏感性较低〔10〕。本组5例均无肿瘤病史，术前3例行膀胱镜取活检，病理均为高级别尿路上皮癌，未发现微乳头样成分，但术后病理均发现尿路上皮癌中包含微乳头样肿瘤。MPUC多为高级别浸润性肿瘤，具有侵袭性高、易于淋巴血管侵犯、淋巴及远处转移的特点，因此一般认为比同级别的尿路上皮癌恶性程度高。由于MPUC临床罕见，目前最佳治疗方案仍未统一，但大多数研究认为其治疗有别于传统尿路上皮癌。由于MPUC是一种异质性肿瘤，对于非肌层浸润性MPUC的生物学行为无法准确预测，对合并肿瘤进展和转移的高危因素进行危险分层分析，对于合理选择治疗方法具有重要意义。非肌层浸润性MPUC预后要明显差于单纯尿路上皮癌，一组40例经尿道切除的非肌层浸润性膀胱癌的病例，平均随访37个月，其中16例死亡。多因素分析显示微乳头分化及淋巴血管侵犯与预后相关，其中淋巴血管侵犯与淋巴结侵犯、微乳头分化及死亡率升高有关〔11〕。MPUC对膀胱灌注治疗效果不佳，有研究报道BCG治疗仅适用于微乳头成分极少的患者〔12〕。某些T1期MPUC可能对BCG治疗有反应，需要进一步分子生物学研究确定哪些亚类患者适合保留膀胱〔13〕。大部分非肌层浸润性MPUC最终要出现进展甚至转移并接受根治性膀胱全切，而且大部分对辅助化疗不敏感，因此即使非肌层浸润性肿瘤也应该尽早行根治性全切〔14〕。但也有研究认为，非肌层浸润性MPUC行保留膀胱的手术与早期全膀胱切除效果相似〔15〕。由于这些回顾性研究病例数较少而且均未考虑MPUC成分的实际比例，而微乳头成分所占比例与预后相关，以上因素导致了研究结论存在矛盾之处。

根治性全膀胱切除术是MPUC的主要治疗方法，研究认为当MPUC临床分期和病理分期与单纯尿路上皮癌相同时，全膀胱切除术两者预后相似〔16〕。但是单纯全膀胱切除对于某些高危MPUC可能存在治疗不足的情况，理论上化疗对MPUC尤其是深肌层浸润和淋巴结转移患者有益。一组82例肌层浸润性MPUC，所有患者接受根治性全切（93％）或者膀胱部分切除（7％），其中29例患者术前应用新辅助化疗，结果显示45％的患者对新辅助化疗完全反应，术后病理分期下降为pT0，因此认为肌层浸润性MPUC应该考虑行新辅助化疗〔17〕。另外一组38例全膀胱切除术后平均随访17个月，其中32例术后病理发现淋巴结转移，接受铂类为基础的化疗后5年总生存率为40％〔18〕。由于文献报道的各组样本量较少而且缺乏统一治疗的方案，最佳治疗方案需要更大样本来证实。多数膀胱MPUC预后不良，而且具有容易发生转移的特点，因此术后应长期密切随访。

作者：;孔东波;江波涛;李刚