男性乳腺癌临床病理学特征分析范文

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摘要：目的探讨男性乳腺癌（malebreastcancer,MBC）的临床病理学特点、治疗和预后。方法收集4例MBCs的临床病理学资料，显微镜下观察其HE及免疫组化切片，并复习相关文献。结果4例MBC中左乳3例，右乳1例，平均发病年龄70.5岁，均表现为单侧乳晕区无痛性肿块，其中3例合并糖尿病。组织学类型IDC2例，分子分型为LuminalA型，DCIS及黏液腺癌各1例。冰冻切片确诊为MBC后行患侧乳房单纯切除或改良根治术，3例未行放化疗，病例4化疗2个疗程。随访时间2～33个月不等，均无复发及转移，3例无瘤生存，1例IDC患者于术后33个月死于肺性脑病。结论MBC极其罕见，其临床病理学特征与FBC存在差异，临床结局不定，预后与多因素相关。

关键词：男性乳腺癌；临床病理学；分子分型；鉴别诊断；治疗；预后

1资料与方法

1.1临床资料

收集2014年4月～2017年5月长沙市中心医院病理科诊治的具备完整临床病理资料的MBCs4例。发病年龄55～85岁，平均70.5岁，病程2个月～8年；均表现为单侧乳腺乳晕区无痛性肿块，无乳头凹陷或溢液，边界清或欠清。其中左乳3例，右乳1例。3例合并糖尿病。彩超提示乳晕区非均质肿块。临床诊断有“男性乳腺发育症，纤维腺瘤或乳腺炎”，仅2例术前疑为乳腺癌。4例均送术中快速冰冻切片检查，明确为MBC后，改术式为患侧乳房单纯切除或改良根治术。

1.2方法

乳腺肿块活检标本及手术大标本均经10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，4μm厚组织切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用SP法，操作步骤按抗体说明书进行，并设阳性对照或内对照。一抗包括ER、PR、HER-2、E-cadherin、P120、GATA-3、CK5/6、P63等。所用抗体及试剂均由福州迈新生物技术有限公司提供。所有切片均经过2位高级职称病理医师分别阅片诊断，并按照WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类标准（2012年），乳腺癌组织学分级按Elston和Elli分级系统分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，分子分型标准按St.Gallen共识（2013）[5]。一抗阳性分别定位于瘤细胞胞质、胞核或胞膜。

2结果

2.1眼观

术中冰冻活检标本：乳腺肿块最大径2.0cm～3.0cm不等，灰白色，边界清或不清，质地偏硬（见图1）。病例1，乳腺肿块旁见一直径5.0cm的囊肿，并送前哨淋巴结（SLB）活检；病例3，乳腺肿块伴有直径2.0cm囊肿，局部脓液样；病例4乳腺肿块界清，切面粘冻状。单纯乳房切除或改良根治术标本大小9.0cm×7.0cm×7.0cm至16.0cm×11.0cm×1.3cm。腋窝淋巴结4～16枚不等，最大径0.5～1.5cm。

2.2镜检

例1、2上皮样肿瘤细胞中至重度异型，呈巢状、梁索状或腺样排列（见图2），于乳腺实质内呈不规则浸润性生长，瘤细胞质粉染或嗜双色性，胞核椭圆形，染色质均匀细颗粒状，核仁一至多个，核分裂像易见（见图3），可见DCIS改变。其中例1DCIS呈囊腔样，腔缘见肿瘤细胞顶浆分泌，并见粉刺样坏死（见图4）。例2肿瘤腺体形成少，异型性更大，可见多处神经及脂肪组织侵犯（见图5）。例3见筛状结构及粉刺样坏死，未见浸润（见图6），合并慢性化脓性炎。例4，低倍镜下肿瘤边界清，但无包膜，间质中黏液湖形成，瘤细胞漂其中，呈不规则巢状、腺样排列（见图7），巢中央瘤细胞质丰富、浅染，泡状核，有核仁，瘤巢周边瘤细胞质/核深染，结构欠清退变样。

2.3免疫表型

所有病例肿瘤细胞均弥漫强表达ER、E-cadherin（见图8、9）、P120（胞膜）、GATA-3（见图10）、CK34βE12（3/4例阳性，黏液腺癌阴性）和PR（DCIS阴性），ki-67核增殖指数6%～40%不等，CK5/6均为阴性；HER-2为（0）～（+）；例1乳腺癌组织P53（+），GCDFP-15、S-100阴性，例2mammaglobin灶区阳性，例3CK7、CK18阳性，P53弱阳性，DCIS周围肌上皮P63不连续阳性，例4黏液腺癌组织P53弱阳性，MUC2部分+，mammaglobin、CK7、CK20均阴性。

2.4病理诊断

4例均为MBC，其中IDCⅡ、Ⅲ级各1例，粉刺型DCIS（中级别）伴有化脓性炎1例，黏液腺癌1例（见表1）。3例浸润癌所送检患侧腋窝淋巴结4～16粒，均未见癌转移。

2.5随访

调阅患者电子病历和电话联系获得随访资料，随访时间2～33个月，病例4化疗两疗程[多西他赛（吉鲁制药，国药准字H20031244）+环磷酰胺（江苏盛迪医药，国药准字H32020857）]，例3术后坚持口服他莫昔芬（扬子江药业，国药准字H32021472），余病例术后未行放化疗，均无复发或转移。3例无瘤生存。例1于确诊后33个月后死于“肺性脑病”。

3讨论

乳腺癌并非女性的“专利”，也可发生MBCs。MBCs发生率占所有乳腺癌比例小于1%，近来其发病呈上升趋势[6]。国外报道MBC发病中位年龄为65～67岁，国内50～60岁，比FBC平均晚5～10年，且发病年龄频数分布不呈双峰发病特点[2]。本组4例MBC占本院同期所有乳腺癌（IDC217例，ILC2例，黏液腺癌3例，DCIS9例）的1.7%。其平均发病年龄70.5岁，较年长于文献报道，可能与研究的病例数偏少有关。

3.1MBC病因

包括：①雌/孕激素平衡异常（雄激素缺乏、雌激素分泌过多）是已知危险因素。睾丸功能减退，先天性腹股沟疝，睾丸切除术，睾丸炎、隐睾及Klinefelter（先天性睾丸发育不全）综合征等均可增加MBC的发病风险[7]。②基因突变与遗传。MBC患者中BRCA2基因有较高突变，约4～14%；而BRCA1仅有4%发生突变[8]。其他基因突变有PIK3CA、GATA3、FLG和PLEC。家族中多个亲属（男或女性）有乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、膀胱癌以及胰腺癌病史，或双侧乳腺癌史均可增加MBC发病风险。③反复放射线暴露、饮酒、肝病、肥胖、乳房肥大或创伤、乳头溢液等均与MBC相关。糖尿病患者发生MBC的危险度增加[7]，原因为胰岛素是人类乳腺癌细胞的生长因子。本文3例合并糖尿病，与文献报道相符。

3.2临床特征

FBC好发于乳房外上象限，而MBC以乳晕区多见[9]，易误诊为乳房异常发育。对于50岁以上男性出现单/双侧乳房无痛性肿块，伴有乳头内陷、溢液，肿块与皮肤粘连或破溃，或有腋下淋巴结肿大，应高度怀疑MBC。阚秀等[10]发现MBC多为单侧乳腺肿块，以左侧多发。临床辅助检查一般首选钼靶、B超和MRI，配合乳腺肿块粗针穿刺或术中冰冻切片检查可确诊。本组4例MBCs，均以老年男性单侧乳晕区或乳头后方肿块就诊，其中左乳3例，右乳1例，左乳好发，与文献报道相符。

3.3病理学特征

3.3.1组织学分型MBC与FBC具有相似的组织病理学特征。IDC-NOS最常见，约占85%～90%[11]，根据腺腔形成的多少、核分裂数目、核的多形性与异型性IDC可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，与DCIS多有移行。小叶癌在MBC中比例不足1%[10，12]，小叶原位癌亦少见，原因为男性乳腺组织缺乏小叶结构。来自多个研究中心1984例MBCs[3]显示：IDC占81%，Ⅱ级多见，且ER、PR高表达，分子分型多为LuminalA型。小叶癌其次，还包括筛状癌，乳头状癌，导管内乳头状癌、微乳头状癌、黏液腺癌和导管内癌，腺样囊性癌、炎性乳癌和Paget病均有报道。与女性相比，男性乳腺导管与乳头间距离较短，易早期侵及大导管和乳头，男性乳腺Paget病更常见。本组MBC浸润性癌共3例（IDC2例，黏液腺癌1例），未发现小叶癌及Paget病。MBC中DCIS发生率约为10%。根据瘤细胞核级别、坏死和排列极向性DCIS分低、中、高三级。其组织学构型有粉刺型、筛状型、乳头状型、微乳头型、实体型等。这些分型和分级的存在，提示DCIS是一种高度异质性病变。本组4例MBCs中DCIS仅1例，占25%。乳腺黏液腺癌的同义语包括黏液癌、胶样癌等。MBC中黏液腺癌极为罕见，其准确发生率仍不十分清楚。表现为可推动的乳腺包块，软至中等硬度，切面凝胶/胶冻状，边界清楚，但缺乏真包膜。肿瘤细胞团巢漂浮于细胞外黏液湖中。因肿瘤成分的不同分为单纯型和混合型（混合部分有多少不等的另一种浸润癌，多为IDC）。细胞外黏液占整个肿瘤组织的50%以上，有纤维组织分隔。瘤细胞簇可呈实性片状、巢状、梁索状、筛状、腺管或微乳头状，偶见含纤维血管轴心的乳头状结构。癌细胞较小，圆形或多角形，胞界不清，具少量嗜酸性胞质。核圆形或椭圆形，染色深或泡状，通常低级别核，核分裂象少。

3.3.2免疫表型、分子分型

GCDFP-15对诊断乳腺癌较特异，乳球蛋白（mammaglobin）较敏感。乳腺癌表达多种细胞角蛋白如CK7、8、18、19和CAM5.2。部分表达CK5/6和34βE12[10]。CK5/6在UDH、ADH和DCIS中的表达特点分别为强阳性拼花样、可弱阳性、通常阴性（三者阳性强度逐渐减弱直至消失），有较好的鉴别意义。刘新丽等[2]研究135例MBC和377例FBC发现前者ER、PR阳性率分别为83.7%、77.0%，明显高于FBC（P＜0.05）。黏液癌主要表达MUC2（为凝胶形成黏液，可作为肿瘤细胞播散的屏障，使黏液癌具有惰性特征）和MUC6型黏液，而MUC1低表达[13]。HER-2、P53和EGFR表达率低或呈阴性。病例4无论从肉眼、组织学形态及免疫表型上均符合黏液腺癌。锌指结构转录因子3（GATA-3）在正常乳腺组织中有调节和促进分化作用，可通过不同信号通路影响乳腺癌上皮间质转化（EMT），与ERα同时高表达于Luminal型乳腺癌细胞，GATA-3能正性调控ERα，并通过多种机制抑制乳腺癌转移[14]，在调节细胞遗传分化方面有望成为抑癌新药。GATA-3能较特异地表达于ER阳性相关FBC[15-16]（82.3%～96.6%），并且GATA-3阳性乳腺癌中82.1%的组织学为Ⅰ或Ⅱ级，而GA-TA-3阴性患者中75.9%的为三阴乳腺癌，提示GATA-3表达与ER、PR状态呈正相关，与淋巴结转移呈负相关，与预后相关。并发现GATA-3较少表达于MBC，与ER/PR表达或远处转移没有很好的相关性（阳性率为31.6%，6/19例）。本文4例MBC中GATA-3均为强阳性表达，且与ER、PR阳性表达呈正相关，与上述研究结论有所不同。笔者认为在MBC中GATA-3的表达较特异，不同组织学类型（IDC、DCIS和黏液癌）乳腺癌，均有弥漫强阳性表达。不同解剖部位男性腺癌不能确定其来源时，GATA-3联合ER、PR、GCDFP-15、mammaglobin将有助于确定为MBC。使用ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR和ki-67六种抗体组合，对乳腺癌进行分子分型（LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型和基底细胞样型等）仅限于IDC-NST[17]。DCIS和黏液腺癌一般不参与该分子分型。MBC以LuminalA型和Lu-minalB型多见[2，18]，且比例高于FBC。HER-2/neu过表达低于FBC。本组MBC2例被分为LuminalA型，HER-2为（0）～（+），无HER-2过表达型。

3.3鉴别诊断

MBC需与好发于乳晕、乳头部的病变及肿瘤鉴别：①乳头腺瘤，为乳头部集合管局限增生病变。男性少见，可有乳头溢液、糜烂、结痂，类似paget病。形态复杂，可呈腺病、乳头状瘤病、旺炽性增生或硬化假浸润性生长，增生腺管有腺/肌上皮两层细胞，可有鳞化、大汗腺化生，或混杂炎细胞浸润及肉芽肿形成。②乳头汗管瘤样肿瘤，为良性肿瘤。中年女性多发，可触及乳晕下硬结。形态学为小汗腺管或实性细胞条索，局限性浸润性生长，可侵及乳腺实质、平滑肌束和神经，小腺管常呈蝌蚪状或逗点状，可有2层或多层细胞，缺乏肌上皮层，瘤细胞基底细胞样，胞核小，核分裂罕见。可见广泛鳞化及角化囊肿。基底细胞标记34βE12、CK5/6和CK14等常阳性，P63外层细胞阳性。③乳腺转移性腺癌，缺乏乳腺原位癌成分，结合他处有占位病变和器官相关特异性标记可确定原发部位。④DCIS要与不典型导管上皮增生（ADH）及DCIS伴有早期浸润癌相鉴别。ADH是一种肿瘤性导管内病变，单形性低级别核的导管型细胞为特征，多为显微镜下微小病变，Tavassoli主张病变仅累及单个部分管腔或多个小管腔，但其合计横切面的直径＜2mm者为ADH，＞2mm者为低核级DCIS。DCIS伴早期浸润的诊断难点在于浸润部分病变微小，需要广泛和充分取材、多切片，必要时对怀疑早浸部分进行SMA、P63等免疫组化标记，确定肌上皮缺失而确诊。

3.4治疗及预后

手术特别是乳腺癌改良根治术为MBC的治疗首选。对于OS和无病生存率而言，保乳术与改良根治术相比差异无统计学意义[19]。ER、PR阳性患者，内分泌激素治疗有效，少部分病例HER-2过表达，可行herceptin靶向治疗。多变量分析发现，MBC中AR的表达与较好的临床结局相关，AR阻断剂的研发或许成为MBC的治疗新方向。MBC预后主要与组织学分级和临床分期有关。男性乳房体积小，乳腺更贴近胸壁，乳头、乳晕下有丰富的淋巴管，更容易发生癌转移、扩散。MBC总的生存率较FBC为低，5年生存率＜50%，预后差[10]。Lundgren等[20]研究表明，ER阳性MBC对他莫昔芬治疗的反应不同于FBC，并不能预示MBC预后较好。肿瘤大小、脉管侵犯，切缘和淋巴结转移状态均与预后有关。双侧、多发性病例易发生转移。Kornegoor等[21]认为，MBC中bcl-2的表达与预后无关，而P53、HER-2过表达与预后差相关。本组4例MBC中3例未接受放化疗（仅黏液腺癌病例接受化疗2疗程），均无复发或转移。病例1于确诊后33个月死于肺性脑病。预后较好的原因为DCIS及黏液腺癌属于非侵袭性或低度恶性，另2例单侧乳腺IDC最大径均在2cm左右，且未发现SLB及腋窝淋巴结转移（临床分期早）。综上所述，MBC发生率低，其临床病理学特征部分与FBC相似，但诸多方面存在差异。当发现老年男性乳腺乳晕区无痛性肿块时，要高度怀疑本病，尽早手术病理学检查可确诊。MBC中GATA-3的表达较特异，且与ER、PR阳性表达呈正相关，淋巴结转移率低，预后好。

作者：王志敢；张娜；赵艳；刘爱凤单位：长沙市中心医院病理科