低度恶性神经束膜瘤临床病理探讨范文

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［摘要］目的探讨低度恶性神经束膜瘤(LGMP)的临床病理学特点、免疫组化。方法对1例LGMP进行组织形态学观察、免疫组化染色、ALK基因检测，并随访及复习相关文献，进行综合分析。结果患者女性，58岁，左大腿肿物5个月，直径10cm。镜下肿瘤细胞呈结节状，可见细胞疏松区和致密区。细胞疏松区:细胞梭形，部分细胞呈波浪样，细胞异型性小，核分裂象少见，间质黏液变性。细胞致密区:瘤细胞丰富，片状，漩涡状排列，细胞呈胖梭形，上皮样，异型性较大，可见核仁，核分裂象约5个/10HPF，肿瘤细胞浸润性生长，侵犯横纹肌组织，未见坏死。肿瘤局部见类似神经丛样结构。免疫组化:肿瘤细胞CD57、EMA、CD56、Claudin-1及GLUT-1(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67阳性指数为10%，ALK基因检测阴性。结论LGMP是罕见的软组织肿瘤，诊断依赖于病理组织学、免疫组化，必要时电镜检查。治疗以手术完整切除为主，预后较好。

［关键词］神经束膜瘤;低度恶性神经束膜瘤;组织形态学;免疫组化

神经束膜瘤(perineurioma)是一种由神经束膜细胞起源的神经源性肿瘤。1978年Lazarus等［1］首次报道，并通过电镜观察证实。病理学上神经束膜肿瘤多以良性为主，少数为非典型性和恶性。良性神经束膜瘤包括神经内神经束膜瘤、软组织神经束膜瘤、硬化性神经束膜瘤、网状神经束膜瘤，文献还报道1例脂肪母细胞样神经束膜瘤［2］。恶性神经束膜瘤(malignantperineurioma，MP)即为良性神经束膜瘤对应的恶性肿瘤，最初描述为恶性外周神经鞘膜瘤伴神经束膜分化(MPNSTshowingperineurialcelldifferentiation)。MP临床上罕见，且病理诊断较为困难，目前国内外文献中零散报道一些病例，总数30余例。现报道1例我科诊断的MP，并复习文献观察其临床病理特征，以进一步加深对本病的认识。

1材料与方法

1.1材料

患者女性，58岁，入院前5个月偶然发现左大腿根部内侧一鸡蛋大小肿物，质软，无压痛，位置固定，肿物渐增大，入院前1周就诊外院。B超示左侧大腿根部实性肿物，肿瘤标记物正常。查体:四肢无畸形，关节无红肿，未见肢体肿大，左大腿根部内侧可触及一大小约8cm×5cm×5cm肿物，质中，活动度差，表面皮肤正常。

1.2方法

切除标本经4%中性甲醛液固定24h以上，常规脱水、石蜡包埋、4μm厚切片及HE染色，免疫组化染色采用EnVision法，光镜观察。行CK、Actin(SM)、CD34、S-100、h-caldesmon、CD57、CD99、EMA、NSE、GFAP、CD56、GLUT-1、Claudin-1、Ki-67检测，所用一抗和EnVision试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司。本例3～5μm切片后采用荧光原位杂交(FISH)法检测ALK融合基因，LSI-ALK双色分离探针购自美国雅培公司，操作方法按照说明书操作。

2结果

2.1巨检

灰褐色肿物一个，大小10cm×7cm×6cm，似有纤维性包膜，界尚清，切面灰白、灰褐色，质中，部分呈编织状。

2.2镜检

肿瘤周边可见纤维性假包膜，低倍镜下肿瘤细胞浸润性生长，边界不清，侵犯横纹肌组织，肿瘤细胞呈漩涡状、结节状结构，类似神经丛样、洋葱头样结构(图1)。细胞密度中等，肿瘤细胞呈梭形、胖梭形，部分呈上皮样，细胞轻-中度异型性，部分细胞核仁明显，胞质丰富，嗜酸性或嗜碱性，肿瘤内可见细胞疏松区和致密区。细胞疏松区:细胞稀疏，梭形，部分细胞呈波浪样，细胞异型性小，核分裂象少见，间质黏液变性(图2)。细胞致密区:瘤细胞丰富，片状，漩涡状排列，细胞呈胖梭形，上皮样，异型性较大，可见核仁(图3)，核分裂象约5个/10HPF，未见坏死。

2.3免疫组化

肿瘤细胞CD57、EMA(图5)、CD56、GLUT-1(图6)及Claudin-1(图7)(+)，S-100、CK、Actin(SM)、CD34、h-caldesmon、CD99、NSE、GFAP(－)，Ki-67阳性指数为10%。

2.4ALK基因检测

本例采用FISH检测ALK基因，未检测到ALK基因分离信号(图8)。病理诊断:(左大腿)低度恶性神经束膜瘤。

3讨论

神经束膜肿瘤属于外周神经肿瘤家族的一员，是神经肿瘤中仅次于神经鞘瘤、神经纤维瘤、颗粒细胞瘤的一类肿瘤。神经束膜肿瘤以良性为主，恶性十分罕见。神经束膜瘤可发生于各个年龄段，成人好发，男女比例相当，好发部位有四肢和躯干、软组织、腹腔等。临床症状渐进性增大的软组织肿块，进行性肌无力，肌萎缩等。MP由Hirose等［3］于1989年首先描述，被描述为伴神经束膜分化的恶性外周神经鞘膜瘤，临床上罕见。MP发病年龄11～76岁(平均年龄43.1)，男性略占优势(男∶女约2∶1)，肿瘤最大径1.5～11cm(平均最大径5.1cm)，好发于躯干、四肢、腹膜后及纵隔等，肿瘤发生位置较深。临床表现无特异性，常为无痛性肿块，部分触摸可有疼痛感，发生于体表者皮肤表面无破溃［4，5］。本例肿物位于大腿根部内侧，皮肤表面未见明显异常。

3.1诊断

MP的诊断依赖于病理组织学、免疫组化，必要时电镜检查及分子病理学检测辅助诊断及鉴别诊断。①巨检:位于软组织者，与神经无明显关系，无包膜，切面灰白、灰褐色，部分呈编织状，质中。②病理组织学:肿瘤可有纤维性假包膜，镜下肿瘤细胞束状、漩涡状、片状排列，细胞密度差别较大，从细胞稀疏、中等到致密均可见到，以中等密度多见，瘤细胞梭形、胖梭形、上皮样，可有1～2个核仁，部分细胞异型性明显，核分裂象多少不等，局部核分裂象多(＞5个/10HPF)，可有坏死。肿瘤细胞浸润性生长，可浸润横纹肌、脂肪等组织。肿瘤间质可玻璃样变性、胶原纤维化、黏液变性等。部分病例可见细胞疏松区和细胞致密区。细胞疏松区:细胞稀疏且温和，细胞异型性小，核分裂象少见;细胞致密区:细胞丰富，胖梭形，上皮样，异型性较明显，核分裂象可增加。诊断线索是在肿瘤的周边寻找类似神经丛样结构。③免疫组化:神经束膜细胞EMA、GLUT-1、Claudin-1及vimentin阳性［2，4］，其中GLUT-1、Claudin-1对诊断神经束膜瘤有特征性，但是一般需要联合EMA使用，可靠性较高。此外，文献报道Laminin、Ⅳ型胶原、PGP9.5、CD99、CD34［6］、CK(p)及Cam5.2亦可表达，但不特异［7］;肿瘤细胞CD31、desmin、S-100、HMB45、CD68阴性。本例CD34阴性可能是肿瘤细胞上皮样为主，或恶性时表达下降，但尚不明确。文献报道脑膜上皮广泛表达GLUT-1、Claudin-1及EMA，提示神经束膜与邻近的脑膜上皮紧密相关［8］。④电镜:超微结构显示细胞呈扁平、细长双极样，胞质颗粒状，富于线粒体及少量粗面内质网、肌动蛋白束、显著的波形蛋白丝，并见胞饮小泡，基底膜呈不连续性［7］。⑤分子病理学:有文献报道13号染色体的丢失可能与LGMP有一定的相关性［4］，而22号染色体正常。关于MP的诊断标准尚有争议，尤其是核分裂象的数量，文献报道均不一致，良性神经束膜瘤核分裂象罕见，而MP细胞异型性常较明显、核分裂象易见。2016年版中枢神经系统肿瘤WHO分类中良性神经束膜瘤核分裂象可0～13个/30HPF(平均1个)，无坏死。恶性神经束膜瘤细胞增生活跃，富于染色质，核分裂象活跃，一般无坏死，WHO分级为II级，出现凝固性坏死符合WHOⅢ级的特征［9，10］。有些学者认为，MP病理学上分为低度恶性和高度恶性两个亚型，前者细胞温和，细胞异型性小，核分裂象罕见，常常在肿瘤周边可见一些神经束膜瘤的区域。后者常常表现为高度恶性的软组织肿瘤，细胞异型性大，核分裂象多见，可见肿瘤性坏死［4，11］，某些特点与恶性外周神经鞘膜瘤(malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST)相似。本例肿瘤最大径10cm，病理组织学上可见温和的区域和细胞异型性明显的区域，核分裂象约5个/10HPF、周边见神经丛结构，未见坏死。依据形态学应考虑神经源性肿瘤，结合免疫组化及分子病理学检测，符合MP。因肿瘤细胞形态学上大部分较为温和，Ki-67指数较低，符合低度恶性。本例免疫组化瘤细胞表达与文献符合。

3.2鉴别诊断

MP在形态学及免疫组化上与以下肿瘤鉴别诊断。①低度恶性的纤维黏液样肉瘤:好发于青年人，大腿、躯干、臀部和腹股沟常见;巨检肿瘤界清，形态学上肿瘤细胞呈梭形或短梭形、漩涡状排列，间质见纤维和黏液样交替出现，并可见弧线状血管;瘤细胞α-SMA、MUC4阳性，EMA、GLUT-1、Claudin-1阴性，可与之鉴别。②侵袭性纤维瘤病:肿瘤周界不清，常浸润周边脂肪及横纹肌组织，肿瘤细胞长梭形，细胞质嗜酸性，核分裂象罕见，免疫组化肿瘤细胞β-catenin阳性;文献报道β-catenin在低度恶性神经束膜瘤中可以表达，呈胞质、胞膜阳性［12］，MP呈GLUT-1、Claudin-1及EMA阳性，可鉴别。③上皮样纤维组织细胞瘤:属于纤维组织细胞瘤的一个亚型，瘤细胞上皮样，细胞质丰富，核分裂象罕见，免疫组化瘤细胞CD68阳性，部分ALK阳性［13，14］。④非典型性和富于细胞性神经纤维瘤:病理学上肿瘤具有神经纤维瘤的区域，肿瘤组织部分区域细胞偏丰富，细胞核呈波浪状、S形，可见散在的畸形细胞核，偶见少量核分裂象，无坏死，免疫组化S-100阳性，EMA、GLUT-1、Claudin-1阴性可与之鉴别。⑤富于细胞性神经鞘瘤:肿瘤具有完整的包膜，病理学上，肿瘤细胞呈交织条束状排列的梭形细胞，常缺乏栅栏状排列结构，可有退变的细胞，细胞核稍深染，部分病例可见少量的核分裂象，免疫组化S-100、SOX10、PGP9.5弥漫强阳性，而LGMP表达EMA、GLUT-1、Claudin-1，不表达S-100，可与之鉴别。⑥孤立性纤维性肿瘤:好发于胸腔、纵隔、软组织，病理学上肿瘤主要由温和的梭形细胞呈席纹状、短束状排列，细胞疏密不均，可见血管外皮瘤样生长方式和绳索样胶原纤维，免疫组化CD34、bcl-2、CD99、STAT6阳性，EMA阴性［15］。⑦恶性外周神经鞘膜瘤:少数也可出现GLUT-1、Claudin-1及EMA阳性，而S-100阴性，这些病例被认为是恶性外周神经鞘膜瘤向神经束膜分化，周边常可见神经纤维瘤及神经鞘瘤的区域，免疫组化EMA阳性强度较弱，电镜显示施万细胞基底膜是连续的，胞质内罕见胞饮小泡，并可见复杂分枝状指状突起可与之鉴别［11，14］。

3.3治疗及预后

MP治疗方法主要以手术完整切除为主，文献尚有辅以放疗及化疗的病例。文献报道9例MP，均行外科肿物切除，4例局部复发，1例恶性转化死亡［4，5］。有学者认为，肿瘤大小及外科边界对治疗和预后极其重要［12］。彻底并扩大切除肿物可减少肿瘤复发。本例患者行肿物完整切除，未行放疗及相关化疗，术后随访20个月未见复发及转移。MP可复发及转移，亦有向高度恶性转化病例，因MP病例数较少，总体预后有待进行长期随访观察。

作者：范大铬1；黄海建2单位：1．福建医科大学附属第二医院病理科，2.福建省立医院