新型隐球菌性脑膜炎的临床探究范文

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摘要：目的探讨36例新型隐球菌性脑膜炎的临床特征，以提高对该病的认识。方法分析36例新型隐球菌感染患者的临床资料。结果新型隐球菌感染的患者临床表现均有不同程度的头痛、颅内压增高表现，葡萄糖降低尤为显著，IgG、IgM、IgA及微量总蛋白升高明显。治疗后脑脊液和血清标本中隐球菌荚膜多糖抗原滴度下降明显。新型隐球菌对两性霉素B(100%)、氟康唑(94.4%)和5-氟胞嘧啶(94.4%)抗真菌药敏感性较高。结论对颅内压增高、脑膜刺激征阳性的患者反复多次进行脑脊液培养、墨汁染色和隐球菌荚膜多糖抗原检测，有助于新型隐球菌性脑膜炎的早期诊断和早期治疗；隐球菌荚膜多糖抗原滴度随着患者病情的好转而下降。两性霉素B联合氟康唑或5-氟胞嘧啶治疗新型隐球菌性脑膜炎仍然安全有效；早期控制感染和降低颅内压是治疗的关键。

关键词：新型隐球菌；隐球菌性脑膜炎；临床分析；诊断；治疗

新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的感染，更是艾滋病(AIDS)患者常见的中枢神经系统感染之一，也是艾滋病常见死亡原因。近年来新型隐球菌性脑膜炎也常发生于存在或不存在基础疾病的非HIV感染者中。由于早期极易误诊误治，晚期又缺乏强有力的药物治疗，病死率很高，为提高对本病的认识，现对昆明医科大学第一附属医院2008年1月—2017年12月36例隐球菌性脑膜炎患者的临床特点、实验室检查、治疗及转归进行分析，以提高对该病诊疗水平。

1资料与方法

1.1研究对象

2008年1月—2017年12月于昆明医科大学第一附属医院住院诊治且诊断为新型隐球菌性脑膜炎的病例共36例。

1.2诊断标准

对未进行抗真菌治疗的脑膜炎患者，脑脊液涂片墨汁染色阳性和(或)脑脊液培养出新型隐球菌为确诊病例；脑脊液涂片墨汁染色和新型隐球菌培养阴性，但患者存在头痛、发热、呕吐、视物模糊及颅内压升高等脑膜炎症状和体征，脑脊液生化葡萄糖降低显著，IgG、IgM、IgA及微量总蛋白升高明显及常规检查异常，隐球菌荚膜多糖抗原检测为阳性者，为临床诊断。1.3研究方法及统计学方法通过回顾性研究分析所选择病例的临床特征、相关检查、治疗及转归、以及新型隐球菌阳性的菌株药敏结果(药敏试验采用法国梅里埃公司的ATBFUNGUS3检测5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感性，判定标准参考ATBFUNGUS3真菌药敏试剂盒说明书和新型隐球菌显色微量肉汤稀释法药敏流行病学折点[1]。使用SPSS22.0软件进行统计学分析，患者的脑脊液定量结果(葡萄糖、氯化物、微量总蛋白、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgM)为计量资料，呈非正态分布以中位数表示，性别、各种症状出现的例数、治疗及转归数为计数资料，以百分比(%)表示。

2结果

2.1患者基本资料

36例患者中，男性20例，女性16例；年龄6~73岁，平均年龄(42.06±2.06)岁；以中青年(34/36)为主占发病总数的94.4%，有明确禽鸟接触史(12/36)占发病总数的33.3%；其中艾滋病患者9例占发病总数25%，非艾滋病患者27例占发病总数75%；合并基础疾病(20/36)例，占发病总数的55.6%，其中肾病综合征2例，非霍奇金淋巴瘤2例(其中长期进行化疗者1例)，多器官功能衰竭2例，肝损伤2例，肝炎1例，高血压2例，艾滋病9例中(其中艾滋病合并肺部感染2例，艾滋病合并恶病质1例，艾滋病合并脑梗死1例)；36例合并隐球菌血流感染4例(其中3例为非HIV感染者，1例为HIV感染者)。

2.2患者临床表现

36例患者均有不同程度的颅内压增高、均出现头痛症状(100%)，呈进行性加重，疼痛位于颞侧24例，头顶2例，前额2例，枕后2例，全头部疼痛6例；发热患者14例(38.8%)，多为低热或中度发热，有7例为高热；呕吐患者12例(33.3%)；腹泻、腹痛患者2例(5.6%)；脑膜刺激征阳性33例(91.6%)；复视、视物模糊8例(22.2%)。

2.3脑脊液检查

脑脊液葡萄糖、氯化物、微量总蛋白、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM检查。

2.4荚膜多糖抗原滴度检测

16例样本(16/36)经荚膜抗原滴度测定，治疗前血清或脑脊液抗原滴度均降低。

2.536例脑脊液新型隐球菌药敏结果

36例诊断为隐球菌性脑膜炎患者的脑脊液培养中，对两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感率分别为100%、94.4%和94.4%，伊曲康唑和伏立康唑目前无针对新型隐球菌敏感性的判断标准。2.6治疗与转归抗真菌用药包括氟康唑、5-氟胞嘧啶、两性霉素B的单药治疗；两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗；氟康唑联合5-氟胞嘧啶治疗；两性霉素B联合5-氟胞嘧啶及氟康唑治疗等方案，同时用甘露醇、甘油果糖等药物脱水降低颅内压，使用糖皮质激素抑制炎症反应。36例患者中其中1例患者确诊之后还未用药，就直接转至当地医院继续治疗。2例死亡，死亡的主要原因都是多器官功能衰竭。

3讨论

新型隐球菌为条件致病菌，主要感染免疫力低下或免疫缺陷人群。临床表现复杂，常以亚急性或慢性起病，误诊率极高，据国内文献报道，误诊疾病达38种[2]。隐球菌感染最初是吸入肺里，通常是由血行播散到脑和脑膜。在许多艾滋病感染中，隐球菌病是首要疾病表现，由于新型隐球菌感染的表现复杂且不具特异性，许多临床医生对该菌引起的感染认识不足，加之艾滋病合并多系统混合感染的存在，常掩盖病情，造成误诊、漏诊，因此，在艾滋病感染者的诊疗过程中，应特别警惕该菌的感染。在非艾滋病感染者中，隐球菌病可能与某些基础疾病有关，比如系统性红斑狼疮、结节病、白血病、淋巴瘤、器官移植和接受肿瘤坏死因子抑制剂的治疗等[3]。本组资料显示非HIV感染者占发病总数的75%，HIV感染者只占发病总数的25%，其中非HIV感染者大部分使用免疫抑制剂及糖皮质激素，这也是隐球菌感染可能的危险因素，与某些研究一致[4]，应引起临床足够重视，更应高度警惕该菌的感染。头痛和发热隐球菌性脑膜炎初始最显著的症状，本组中36例均有头痛症状；14例有发热的症状；8例有视物模糊的症状，与有些报道以双眼视力模糊为主要症状的病例相似[5]。本组资料显示与禽类有明确禽鸟接触史(12/36)占发病总数的33.3%，低于刘巧等[6]报道结果。此外，国内关家龙等[7]对HIV感染与非HIV感染患者隐球菌性脑膜炎临床特点进行比较发现，非HIV感染患者基础疾病和风险因素明确，发生隐球菌脑膜炎时症状持续时间较长，炎症反应更明显，但隐球菌血症的发生率比HIV感染组低。本研究中合并血流感染隐球菌的4例，其中3例为非HIV感染患者，1例为HIV感染患者，因为例数较少有待进一步研究证实。20例患者明确基础疾病，其中9例是艾滋病患者(进行免疫功能如CD4阳性T淋巴细胞计数等检测)；7例患者无明显基础疾病，也未做免疫功能检测，故未能明确这7例患者是否存在免疫功能低下的情况。脑脊液葡萄糖浓度普遍降低，但脑脊液葡萄糖浓度会受血糖浓度影响，其中有3例患者脑脊液葡萄糖的浓度在正常范围内，其相应的空腹血糖均高于正常参考范围。脑脊液免疫球蛋白IgA、IgG、IgM结果均升高，通常情况下IgA、IgG、IgM均升高可见于脑外伤合并蛛网膜下腔出血以及颅内感染等。最近有研究表明，对脑脊液IgA、IgG和IgM水平进行测定，并结合脑脊液流速、细胞学、乳酸、抗体等结果综合分析，可对中枢神经系统疾病的不同模式进行区别(如细菌性、病毒性、寄生虫性、肿瘤性或脱髓鞘性等)，使此类疾病在神经系统学和神经病学诊断中不被遗漏[8]。由于隐球菌性脑膜炎缺少易与其他感染相区分的临床症状(如头痛、高烧、全身不适等)，脑脊液培养、墨汁染色及测定隐球菌抗原联合检测有助于早期诊断。

本组研究中，全部患者的脑脊液培养均阳性(36/36)，墨汁染色(30/36)阳性率83.3%，隐球菌荚膜多糖抗原检测(乳胶凝集法)阳性35例(97%)，1例荚膜抗原滴度检测阴性而培养阳性，墨汁染色也呈阴性，有待进一步研究，治疗后脑脊液和血清标本中隐球菌荚膜抗原滴度下降明显。从36例脑脊液中培养出的新型隐球菌药敏结果可见，对两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感性均在90%以上。2010年我国的隐球菌感染诊治专家共识与IDSA指南[9]，对非HIV患者中枢神经系统隐球菌感染的初始治疗采取两性霉素B联合5-氟胞嘧啶至少8周、使用氟康唑或伊曲康唑巩固治疗至少12周的方案[9]。本研究中共有10例患者首诊使用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗，症状均有不同程度的缓解。也有报道采用两性霉素B3d加量疗法治疗隐球菌性脑膜炎也取得了很好的疗效[10]。颅内压增高与隐球菌性脑膜炎患者的病死率、致残率呈正相关[11]，故应积极、有效地控制颅内压，可以减少隐球菌性脑膜炎的病死率和神经系统并发症的发生。隐球菌性脑膜炎是一种致死性中枢神经系统感染性疾病，是世界范围内HIV相关死亡率的最主要原因，在医院中即使抗真菌治疗后，死于隐球菌脑膜炎的比率也很高，仍有30%~50%[11-13]。本研究隐球菌性脑膜炎病死率为5.6%，与报道不一致，主要原因可能为大部分患者(34/36)诊断为新型隐球菌脑膜炎经治疗好转出院或转院后未进一步随访有关。

作者：王芳1；黄琛2；杜艳2；卯建2 单位：1云南省文山州马关县人民医院医学检验科，2昆明医科大学第一附属医院医学检验科