慢性丙型肝炎的发病机制范文

本站小编为你精心准备了慢性丙型肝炎的发病机制参考范文，愿这些范文能点燃您思维的火花，激发您的写作灵感。欢迎深入阅读并收藏。

《临床肝胆病杂志》2015年第三期

1非基因3型CHC发生脂肪肝的机制

基因型为1、2、4型CHC的脂肪肝发生率、严重性与抗病毒治疗关系不大［7］，但与代谢情况有关，常伴有高身体质量指数(BMI)及IR［3］。目前研究发现其可能的机制有:降低的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)表达，降低的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)表达，增高的固醇调节原件结合蛋白(SREBP)表达。此外还与氧化应激、脂质代谢紊乱、IR及肝细胞炎症等有关［8］。对宿主因素的研究包括基因多态性、肥胖等与CHC合并脂肪肝发生机制相关的内容。

1．1微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)MTP位于细胞质内质网腔内，在低密度脂蛋白形成和分泌方面发挥重要作用。MTP将脂质转移至载脂蛋白(Apo)B上，后者经过进一步脂质修饰转变为极低密度脂蛋白(VLDL)将脂质从肝细胞中运出。HCV核心蛋白及非结构蛋白通过降低MTP活性，减少VLDL合成，导致脂质在肝细胞中堆积，进一步形成脂肪肝。HCV通过两种方式抑制MTP活性:一是HCV降低了MTP转录能力，此种方式与HCV降低MTP转录的启动子活性有关，HCV核心蛋白通过抑制转录调节因子FoxA2活性而降低MTP活性及ApoB分泌;二是HCV降低了MTP对脂质的转运能力［9］。此外，脂肪肝的形成与MTP单核苷酸多态性有关，对MTP－493位点单核苷酸研究表明，MTP多态性与脂质在细胞内堆积有关，MTP－493TT/GT患者相比MTP－493GG型有更严重的肝脂肪变性［10］，因此加强对MTP的转录因子研究及加强对MTP基因多态性研究有助于进一步了解MTP在CHC合并脂肪肝发生机制中的作用。

1．2过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)目前已知PPAR有3种亚型:PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要存在于肝、肾、小肠等器官中，参与细胞内糖、脂肪代谢，细胞增殖及炎症反应。PPARγ主要存在于脂肪细胞中，主要对脂肪细胞分化以及抗炎起作用［11］。HCV核心蛋白表达阳性的小鼠中，PPARαmRNA水平明显降低，提示HCV核心蛋白可能通过下调PPARα表达而改变细胞内脂质代谢。此结论在人群中已有证实:与单纯CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者肝细胞PPARαmRNA水平及蛋白水平显著降低［12］。有文献指出CHC患者发生脂肪肝与HCV核心蛋白抑制PPARα活性有关［13］，PPARα激动剂GFT505可以减少脂肪肝发生［14］。HCV核心蛋白还可以通过激活ERK1/2及P38MAPK磷酸化从而激活PPARα，上调酯酰辅酶A氧化酶，细胞色素P450等表达，导致线粒体及过氧化物酶体发生β、ω氧化，损伤线粒体及过氧化物酶体细胞膜，进一步导致脂肪酸在细胞质内蓄积［15］。同时HCV核心蛋白通过与维甲酸X受体(RXR)α直接作用，增强PPARα与RXRα二聚体对apolipoproteinC－IV转录活性的调节，导致脂质代谢紊乱［16］，用PPARα抑制剂可抑制此现象发生［17］，此外，增强PPARα表达可减少脂肪肝的发生机率。除PPARα外，HCV核心蛋白还可以增强PPARγ转录活性，使脂肪酸合成基因表达上调［18］，此结论在动物模型中已有证实［19］。另有文献指出，CHC发生脂肪肝机制与PPARγ低水平活性有关［20］。目前有关PPARγ在CHC合并脂肪肝发病机制方面的研究结论尚不一致，有待进一步研究探索。

1．3固醇调节原件结合蛋白(SREBP)1SREBP－1是脂质代谢重要转录调控因子，主要功能是增强脂肪酸合成基因的表达。未激活的SREBP与抑制蛋白形成复合物定位于内质网，在胆固醇及脂质刺激下，复合物转移至高尔基体，在高尔基体，经过修饰的SREBP与其抑制蛋白分离，并进入细胞核调节脂质及胆固醇形成［21］。研究表明基因型3型HCV的核心蛋白及非结构蛋白通过上调SREBP转录水平，促进脂肪肝形成［22］。其可能的机制之一是基因3型HCV通过PI3K及AKT、Sp1等增强SREBP活性，进一步促进脂质形成［21－22］。非结构蛋白对SREBP激活机制有待于进一步研究［22－23］。此外，HCVNS5A及核心蛋白通过加强LXRa活性进一步激活SREBP－1c，从而促进脂肪肝形成［24］。HCV可通过叉头蛋白(FoxO1、FoxA2)上调SREBP－1c表达，进一步促进脂质在细胞内堆积，导致脂肪肝形成［25］。然而，基因3型CHC患者肝活组织检查显示肝组织内SREB－1c表达降低，可能原因是降低的SREBP是对肝细胞内脂质堆积的一种代偿性反应［26］。此外，脂联素在SREBP－1导致CHC合并脂肪肝发生中起到重要作用，脂联素除了本身与肝细胞中的AdipoR－2结合，阻止CD95/Fas依赖的脂肪肝的发生并促进脂肪酸的氧化以外，还通过减少SREBP－1活性，导致脂肪肝发生。

1．4宿主因素目前有关CHC发生脂肪变的易感性与宿主单核苷酸多态性的研究主要集中于白细胞介素(IL)28B和PNPLA3。在最早关于IL－28Brs12979860的报道中指出，rs12979860CC等位基因个体更容易发生HCV自动清除［27］。有关宿主基因型与CHC关系的研究中指出，基因1型CHC宿主IL－28Brs12979860位点为T等位基因者更容易发生脂肪肝［28］，也有研究指出，CHC患者IL－28Brs12979860多态性与发生脂肪肝的易感性无关［27］。一项对26个白种CHC患者的PNPLA3、PPARG、MTTP、IL－28B等19个候选目标基因单核苷酸多态性进行的研究表明:在非基因3型患者中，rs738409的PNPLA3与脂肪肝发生具有相关性，在基因3型CHC患者中，MTTP携带者具有更高发生脂肪肝的概率。然而日本一项对CHC患者单核苷酸多态性的研究表明，PNPLA3的rs738409位点C型与非C型两组中脂肪肝发生并无明显差别［29］。除此之外，肥胖、饮酒、高脂饮食等都会增加CHC患者发生脂肪肝的概率［30］。

2合并脂肪肝对CHC预后的影响

与单纯CHC患者相比，合并脂肪肝的CHC患者肝硬化、肝癌发生率均有显著增高。脂肪肝是CHC合并肝硬化患者发生肝癌的独立危险因素［31］。与无脂肪肝和轻度脂肪肝患者相比，中重度脂肪肝患者肝硬化更严重，对干扰素联合利巴韦林抗HCV治疗的SVR率更低(OR=0．52)［32］。另有文献指出经干扰素联合利巴韦林抗HCV治疗，只有28．6%的CHC合并脂肪肝患者达到SVR，而单纯的CHC患者SVR率为61．9%。与单纯的CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者在接受干扰素治疗达到SVR时，肝组织中RIG－I、RIG－I/Cardif和RIG－I/RNF125表达明显增高，此结论可为进一步研究后续机制提供依据［33］。目前研究表明合并脂肪肝的肝癌、肝硬化患者和单纯肝癌、肝硬化患者在达到抗病毒应答方面的差异无统计学意义，此结论有待进一步大规模临床研究确定［34－35］。目前，CHC治疗进入直接抗病毒药物时代并不意味CHC问题已经解决［36］，丙型肝炎研究依然面临诸多挑战。CHC合并脂肪肝的发生机制的研究虽近年来取得了很大的进步，但仍然有很多疑点和问题未解决。本文重点总结了有关病毒和宿主基因易感性两方面的机制。CHC患者的饮食习惯、生活方式及患者本身合并代谢性疾病是否会增加CHC患者脂肪肝发生的易感性仍不明确，CHC合并脂肪肝的研究仍然须要进一步探讨。

作者：魏芳芳张晓红单位：中山大学附属第三医院