血吸虫病肝纤维化发病研究范文

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《临床肝胆病杂志》2015年第三期

1参与调节肝纤维化的细胞

1．1激活的HSCHSC激活和转化为肌成纤维细胞是纤维化发生和发展的核心。HSC的整个激活过程被分为2个阶段:启动阶段和永久增殖阶段［8］。启动阶段:血吸虫侵入人体后，释放SE，持续刺激机体，机体募集和活化大量T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、Kupffer细胞以及邻近的淋巴细胞和其他细胞因子进行免疫应答。这些炎症介质分泌表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、TGFβ等刺激并促使HSC活化。永久增殖阶段:HSC受到上述始动因素的诱导，开始表达α－平滑肌肌动蛋白(α－SMA)，并转化成可伸缩的肌成纤维细胞。活化后的HSC在丝裂原的介导下继续增殖、游走并分泌胶原蛋白和糖蛋白，合成ECM［9－10］。ECM降解涉及多种酶类的参与，最重要的是基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinases，MMP)和基质金属蛋白酶组织抑制物(tissueinhib-itorsofmetalloproteinase，TIMP)，MMP的调控主要受到TIMP的影响。TIMP－1、TIMP－2释放可以抑制细胞间隙胶原蛋白酶的活性，从而导致聚集的基质无法降解［11］。ECM合成与降解的平衡被打破，合成量超过降解量，致使ECM在肝脏内过度沉积，形成肝纤维化。

1．2经典途径活化的巨噬细胞SEA诱发炎症反应，机体在募集免疫细胞的过程中，Kupffer细胞可被极化为2个亚群:经典途径活化巨噬细胞(classicallyactivatedmacrophages，CAM，又称M1巨噬细胞)和替代途径活化巨噬细胞(nativelyac-tivatedmacrophages，AAM，又称M2巨噬细胞)［12］。CAM主要由Thl细胞因子如IFNγ、IL－12、IL－I、TNFα等激活，并在CAM内产生诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，可诱导的iNOS是M1型巨噬细胞的标志性分子。该分子参与并作用于细胞内的精氨酸代谢，使之产生一氧化氮(NO)。NO既可杀灭入侵的病原体，又可破坏宿主正常的组织细胞，从而介导虫体的死亡、细胞的凋亡和组织的损伤［13－14］。

1．3替代性活化的巨噬细胞肝脏替代途径活化AAM在血吸虫虫卵肉芽肿所致的肝纤维化过程中起重要作用［15］。在感染血吸虫后，机体长期处于对血吸虫虫卵免疫应答状态，免疫细胞不断分泌细胞因子。随着Th2细胞因子如IL－13、IL－4等分泌增多，可通过STAT6、细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)1和核因子κB(NF－κB)等因子进一步将信号传递到下游，激活AAM［16－17］。在急性血吸虫感染时期AAM能减少促炎细胞因子的产生，从而阻止虫卵诱导的急性炎性损害［18］。但是在慢性血吸虫感染期，AAM可促进其他细胞增生和产生胶原纤维，分泌血管生成因子和成纤维细胞因子，如TGFβ、PDGF等，抑制CAM的活化信号，生成新生血管，使受损组织形成肉芽肿并促其纤维化，导致胶原沉积，成为血吸虫病肝纤维化的重要始动因素之一。

2参与调节肉芽肿和肝纤维化的细胞因子

体液免疫和细胞免疫均参与，血吸虫病所导致的肝纤维化以细胞免疫为主，尤其是T细胞产生的Th1和Th2，在纤维化形成和调节过程中的作用不容忽视。Th1主要分泌IL－12、IL－18、IFNγ等;Th2主要分泌IL－4、IL－5、IL－13、TGFβ1等［7］。IL－13和IL－4是功能研究最为清楚的Th2类细胞因子。在慢性血吸虫感染的过程中，IL－13和IL－4主要参与巨噬细胞替代途径活化并诱导纤维化发生发展，IL－13是诱导巨噬细胞替代途径活化并促进纤维化发展的主要细胞因子，而IL－4则是对IL－13促纤维化起增强作用［6］。调控IL－13诱导的AAM极化信号通路，是控制由AAM途径产生肝纤维化的关键。除此之外，Th17细胞和其产生的IL－17、Ⅰ型胶原α1(Col1α1)、Ⅲ型胶原α1(Col3α1)、α－SMA等也参与了血吸虫虫卵引起的病理反应。Meng等［20］研究发现IL－17通过激活Kupffer细胞表达促炎因子IL－6、TGFβ或通过刺激上调STAT3，促使HSC转化成成纤维细胞，加速细胞外胶原沉积。IL－4、IL－13、IL－17等细胞因子在肝纤维化形成过程中发挥的重要作用，为治疗提供了方向。

3微小RNA(microRNA)在血吸虫病肝纤维化中的作用

目前已有研究证实，microRNA在血吸虫诱发的机体固有免疫和炎症反应中发挥着重要作用。Murakami等［21］在检测感染血吸虫小鼠时发现，有11种microRNAs(mmu－let－7e、miR－125－5p、－199a－5p、－199b、－199b*、－200a、－200b、－31、－34a、－497和－802)呈现出较高表达量;和人患血吸虫病相对比，其中4种(miR－199a、－199a*、－200a和－200b)相同，他们认为这4种microRNAs和肝纤维化进展密切相关。曾宪一等［22］在系统性总结microRNA与肝纤维化发病机制关系时指出，microRNA通过miR－29b、miR－200a、miR－146a等分子对TGFβ/S－mad信号通路进行刺激和调节HSC的活化;过表达的miR－181b通过直接靶向CDNK1B(编码p27蛋白)增加S期HSC的数量，miR－27a和miR－27b能靶向维甲酸X受体(retinoicXreceptor，RXR)α促进HSC增殖。Guo等［23］经过研究发现，miR－15b和miR－16通过靶向Bcl－2和caspase信号通路在对HSC凋亡的调节中发挥重要作用。

4展望

血吸虫病肝纤维化是一个复杂的病理过程，HSC、巨噬细胞及多种调节因子参与其中，要想明确各个因素在其中的作用、理顺信号通路的传导机制，还需进一步深入研究。随着基因芯片技术的不断发展，microRNA和基因表达谱是近年来血吸虫病肝纤维化研究的热点，可能开创新的思路，取得新的突破。对于血吸虫病肝纤维化的细胞和调解分子机制的深入认识，将有助于发现更多的药物作用靶点，用于新药研发，指导临床治疗，给血吸虫病患者肝纤维化治疗带来新希望。

作者：赵雷杨东亮单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病科