肺泡炎发病机制研究进展范文

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《临床肺科杂志》2014年第十一期

一、免疫学机制

易感者反复暴露于抗原，随之引起肺部甚至全身的免疫炎症反应，炎症的特点是伴有肉芽肿形成的肺间质炎和肺泡炎，其主要免疫学机制是Ⅲ型过敏反应(抗原抗体复合物形成)和IV型淋巴细胞反应(终末细支气管和肺泡的肉芽肿性炎症)的联合反应。1．急性期的免疫反应主要是Ⅲ型过敏反应，激发实验中，患者吸入抗原后发生反应的时间与Ⅲ型超敏反应皮试的时间一致。当抗原再次进入细支气管和肺泡时，先前产生的抗体(IgG或IgM)便与之结合形成抗原抗体免疫复合物，免疫复合物沉积于肺泡上皮细胞表面，不能被单核巨噬细胞清除，并且能通过经典途径激发补体反应，其中补体片段C5a能够激活巨噬细胞，使之分泌细胞因子(IL1、IL6、IL12、TNFa)和炎症趋化因子(CCL3、CCL4、RAN-TES)，诱导中性粒细胞和巨噬细胞趋化至肺间质，炎性细胞以及各种蛋白在肺泡聚积后，影响了气体交换，最终损伤了肺组织。另外没有被清除的免疫复合物释放颗粒内容物，损伤胶原和上皮细胞，也可引发肺损伤。2.急性期过后，中性粒细胞恢复至激发前水平，淋巴细胞增多，进入亚急性期，此期以Ⅳ型淋巴细胞反应为主，以形成肉芽肿为特征。研究发现当T细胞应答减弱或消失的时候，疾病的组织学严重性和细胞因子水平都会下降，无胸腺小鼠很难发生EAA，仅有轻度的肺损伤和炎症。而当这些小鼠体内充满T细胞后，再次激发时，就会发生EAA，说明T淋巴细胞在EAA发生过程中发挥了重要的作用。由巨噬细胞释放的细胞因子可以吸引和激发循环T淋巴细胞和单核细胞，其中CCL3、CCL4和IL12可以促使CD+4Th细胞向抗原特异性Th1细胞转化，Th1细胞途径以及相应细胞因子诱导的炎性损害是亚急性EAA的主要损害类型，这在鼠模型中得到了验证:Th1免疫应答的基因增强比Th2更容易增加EAA的发生率，Th2系统的滞后，提供了一种保护效应;另外一个研究表明，Th1克隆细胞的过程转继可以诱导EAA，而Th2的克隆细胞则不可以。聚集到肺间质组织的中性粒细胞和Th1细胞可以产生IFN-γ，而IFN-γ又可以刺激巨噬细胞产生更多的TNF-α和IL1α，所以反复的抗原暴露可以导致阳性反馈环，使得巨噬细胞激发的细胞因子和活性Th1细胞生成的IFN-γ不断增加。在募集反应和激活后，巨噬细胞转化成上皮样细胞和多核巨细胞，形成肉芽肿，NK细胞和T细胞的抑制因子也可以调整肉芽肿的形成，而脂肪加氧酶抑制剂和环保菌素可以显著地抑制动物实验模型中肺部肉芽肿的形成。多种促炎因子在肉芽肿的形成过程中也发挥了极其重要的作用，其中最重要的就是TNF，还有一些细胞因子在实验性肉芽肿的形成中起到了抑制作用。3.EAA从亚急性向纤维化的慢性阶段的转变可能与Th2细胞逐渐增多有关。一项关于BAL中CD+4/CD+8比率的研究发现，慢性期CD+4/CD+8更高，而CD+8在急性期起主导作用。来自于EAA慢性期的淋巴细胞表达更多Th2细胞因子，如IL-4和IL-13，这些细胞因子在诱导纤维化中发挥了十分重要的作用，研究发现IL-4是一种重要的成纤维细胞的趋化因子，它可以增强成纤维细胞的增殖以及胶原生成，而且IL-4在低氧环境中可以作为前血管生成因子。血管生成在肺纤维化过程中也发挥了重要的作用。

二、遗传因素

EAA的一个重要特点是只有5%～15%暴露于激发性抗原的受试者最终发展成EAA，说明个体易感性在疾病的发生过程中也发挥了重要作用。在中年人中，男性的发病率高于女性，妊娠和分娩很可能引发女性饲鸟者肺炎患者的病征，然而却没有证据能够证实激素和免疫状态发挥了作用。家族性的EAA主要有饲鸟者肺炎和农民肺，Ca-marena等研究表明饲鸟者肺炎患者有较高的HLA-DRB1*1305、HLA-DQB1*0501携带率，而HLA-DRB1*0802的携带率较低，HLA-B8与农民肺有关。日本先前的报道中指出HLA-DQw3(DQ7，DQ8，DQ9)和HLA-A11，A2或DR9与夏季过敏性肺炎有关。有研究发现HLA类型与EAA之间有关联，而其他一些研究发现并没有这种关联，这种研究之间的差异可能为研究其他决定疾病结果的环境因素或基因因素提供思路。比如，伴有高HLA-DR7的墨西哥饲鸟者肺炎患者，会发生类似于IPF的杵状指、纤维化和预后不良，这与高加索人群相对良好的临床病程相反。不同研究之间矛盾的结果可能反映临床综合征的假关联、多样性，涉及多基因遗传或遗传异质性的复杂性，或者其他环境因素的影响。众所周知，在不同的疾病中，基因因素可以影响免疫应答的不同环节，比如特应性是位于11号染色体接近编码高亲和性IgE受体基因的基因位点，细胞因子基因多态性与移植器官的排斥有关，TNF-α高生成的基因型与急性排斥有关。在EAA先前的报道中指出，基因多态性在饲鸟者肺炎和农民肺的发生过程中发挥了重要的作用，TNF-α的高表达也能够增加饲鸟者肺炎和农民肺的发生率，Fc-受体的多态性在决定某种抗原的特异性抗体的关联性中也发挥了重要的作用。同样的，EAA的动物模型也表明了多基因因素在决定某种小鼠发展肉芽肿性肺炎的易感性中发挥了重要的作用。

三、环境因素和辅因子

环境危险因素包括抗原浓度、暴露持续时间、暴露的频率、粒子的大小、抗原的溶解度、呼吸性蛋白的消耗、工作实践的变异度，这些因素都有可能影响疾病的潜伏期、流行性、严重性和病程［5，15］。EAA的流行还表现出地域性和季节性。研究发现吸烟者肺泡巨噬细胞的表面，一些与T细胞之间信号传递有关的辅助刺激分子(CD80和CD86)的表达减少;吸烟的暴露者吸入鸽源性抗原后血浆中的抗体反应(IgGl、IgG2和IgA)明显低于非吸烟的暴露者［17］;动物模型中，实验鼠肺中尼古丁可以减少淋巴细胞增生，降低肿瘤坏死因子的浓度，以及其他炎性标记mRNA的表达，这就解释了为什么吸烟者EAA的发生率会降低。抗原暴露前有过病毒感染史的EAA患者临床症状更加严重，鼠模型的动物实验中有证据表明先前的病毒感染可以加剧EAA发生过程中的炎症反应，暴露过呼吸道病毒的老鼠在之后暴露于抗原时会发生更加严重的中性白细胞浸润和肉芽肿病。年龄也是影响EAA发生的一个因素，衰老的过程总是伴随着免疫系统的改变，年老个体对感染表现出更高的易感性。EAA治疗的关键是避免接触抗原，不再接触抗原后，急性EAA患者可以完全恢复，然而慢性EAA的肺纤维化是不可逆的。虽然肾上腺皮质激素在治疗EAA时常常有较为明显的效果，但是难以分辨这是治疗的效果还是疾病的自然病程或者是隔离抗原后的效果。在一个随机双盲的实验研究中，将急性农民肺住院病人分为实验组和对照组，试验组给予泼尼松龙，对照组给予安慰剂，结果发现试验组病人与对照组病人相比，1个月之内肺功能的改善更为迅速，弥散功能的增加更为显著，但是两组病人的长期结果并无明显区别。如果持续抗原暴露，肾上腺皮质激素治疗的病人中急性农民肺的复发更为频繁，说明肾上腺皮质激素也可能抑制免疫应答的抗调节方面。目前EAA的许多方面仍未完全清楚，本文主要综述的发病机制中免疫学机制方面正在日趋完善，遗传因素以及环境因素和辅因子两方面也逐渐受到研究者们的重视，并开展了越来越多这两方面的研究。随着研究的深入，我们相信对EAA的发病机理、预防、诊断、治疗必将会有新的认识。

作者：李妍韩锋锋单位：上海交通大学医学院附属新华医院呼吸科