浅谈终末期肝病患者的抗感染治疗范文

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《抗感染药学》2017年第5期

尽管目前抗感染治疗综合管理已经取得了很大的进展，但感染仍是终末期肝病患者主要的死亡原因，高病死率与延迟进行抗感染治疗明确相关。为达到最佳的临床结果，需要兼顾感染灶的控制及根据患者器官功能障碍的情况及药代动力学/药效学优化调整抗菌药物剂量，这可能是临床消化及肝病专科医生面临的巨大挑战。

一、早期正确的经验性抗感染治疗

众所周知，严重脓毒血症和感染性休克的危险因素是年龄、宿主遗传特征、基础疾病和使用免疫抑制剂。然而，及时的经验性治疗影响着脓毒血症的预后。早期确定感染灶和早期的经验性抗感染治疗对于减少器官衰竭的风险十分重要。主要通过两点来改善这些重症患者的结局；一是最初的处理应在急诊的6小时内；第二点是随后在ICU或普通病房内的治疗。已经有临床研究证据显示，脓毒血症的早期诊断和1小时内的经验性抗感染治疗可显著增加患者的存活率。而延迟进行经验性抗感染治疗对增加患者的死亡率有着重要的影响。在一项回顾性队列研究中发现，抗感染治疗在低血压期的最初1小时内开始，住院存活率可达80%。至低血压最初6小时内，每延迟1小时抗感染治疗其存活率降低7.6%。在感染诊断后的8～24小时开始抗感染治疗被定义为延迟抗感染治疗。决定临床医生正确、合理经验性选择抗菌药物的因素包括：1、可疑的感染部位，感染灶（社区获得性、医疗保健相关或院内感染）；2、既往抗感染药物和其他药物的使用情况；3、该地区的流行菌株和患者多重耐药菌感染的危险因素。

二、经验性选择单药或联合抗菌药物治疗

开始经验性抗感染治疗时，应使用广谱抗生素或联合治疗。联合治疗的主要优势是广谱覆盖提高了最初抗感染治疗的效果。另一方面，减少了治疗中耐药的风险，增加或协同作用可以导致更快的病原体清除是另一个潜在的益处。同样，联合治疗也有增加毒性和耐药菌二重感染的风险。在一项Meta分析研究中表明，联合抗感染治疗可减少高死亡风险严重感染患者的死亡率，而对于低死亡风险患者联合治疗没有表现出优势。联合治疗被推荐于中性粒细胞减少的脓毒血症患者，有多药耐药风险（MDR）、院内感染的患者及严重肺部感染的患者。近年来，在世界范围内，MDR成为在ICU中一个严重的问题。MDR菌株是最初不恰当的抗感染治疗导致死亡率增加的最强预测因素。在细菌培养结果提供后更改抗感染治疗方案，并不能减少这些患者的病死率。因此，确认为MDR感染的高风险患者，并使用覆盖这种细菌的联合治疗是解决这个问题的关键。选择一个广谱抗感染药物需要最初预测感染灶、病原菌敏感性，以前感染的情况和抗生素的使用。在一项前瞻性观察研究中，有35%的ICU患者接受碳青霉烯降阶梯治疗，并被认为是一种减少病死率的保护性因素。另一方面，恰当的经验性治疗能早期改善脓毒血症，缩短住院时间，也能减少院内感染的发生。当然，感染灶的控制是有关患者生存率的另一个重要问题。如坏死性感染的外科清创，化脓性胆管炎的胆道引流、脓肿引流和清除外来异物是根除感染灶的有效方法，推荐在最初12小时内处理感染灶。

三、抗菌药物的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）

PK是指药物浓度在体内吸收、分布、清除后随时间变化的情况。PD是指体内药物浓度和对靶部位作用效果的关系。为达到抗感染治疗的最佳结果，抗感染药物的剂量应该把PK/PD特征考虑进来。严重脓毒血症及感染性休克的患者，PK/PD参数，如药物在靶部位的渗透、清除、药物浓度和表观分布容积变化等均影响着抗感染的效果。在感染性休克，血管内皮功能障碍和微血管衰竭会导致抗菌药物向靶部位渗透受限。同样，也改变了感染性休克患者对于药物的清除而导致治疗失败和毒性增加。另一方面，大量的静脉液体复苏或内皮功能障碍和毛细血管通透性增加导致系统性炎症加重，影响亲水性抗菌药物（β内酰胺类抗生素，氨基糖甙类、糖肽类、脂肽抗生素）的浓度，因为这些抗菌药物的组织和细胞渗透性受限制，并主要由肾脏代谢。亲脂性抗菌药物（氟喹诺酮类、甘氨酰环素类、林可酰胺类、大环内酯类、甲硝唑、四环素）有较强的组织和细胞渗透性，主要由肝脏代谢。同时，在感染性休克时需要达到治疗浓度和高效快速的杀灭细菌，所以负荷剂量（LDs）很重要，因此对脓毒血症的患者通常是建议较高的初始剂量，而后根据器官功能障碍的情况进行调整。这些证据提示，在严重感染时亲水性抗生素需要增加LDs，而亲脂性抗生素不需要增加LDs。

抗菌药物被分为时间依赖型、浓度依赖型、浓度时间依赖型。β内酰胺类、碳青霉烯类和利奈唑胺是在严重脓毒血症、感染性休克时最常用的抗生素，这些抗生素都是时间依赖性的杀菌抗菌药物。对于这些抗菌药物，药代动力学参数中最主要的是在血清中达到最小抑菌浓度（MIC）的时间。建议持续或延长β内酰胺类、碳青霉烯类和利奈唑胺的输入时间以达到最佳临床效果（改善临床预后，缩短住院时间，降低死亡率）。而氟喹诺酮类、氨基糖甙类、粘菌素和万古霉素是浓度依赖型抗菌药物，为达到最大药物治疗效果，需要高峰药物浓度。因此，PF/PD可指导临床医生优化使用抗菌药物，对改善严重脓毒血症及感染性休克患者的预后具有重要意义。终末期肝病患者存在严重的肝脏/肾脏器官功能障碍，影响抗菌药物的清除或代谢，而针对这些特殊人群，绝大多数抗菌药物无PK/PD的临床研究数据。由于这些患者的器官功能衰竭，终末期肝病患者使用高于中毒剂量的抗菌药物可能仍达不到治疗的满意效果，而不足的治疗剂量也是出现多药耐药的危险因素。因此，抗菌药物的剂量应基于器官功能或支持情况和治疗药物PK/PD监测，以达到最佳的治疗终点。

总之，终末期肝病患者临床正确使用抗菌药物，有很长的路要走，是肝病专科医生面临的巨大挑战。早期诊断和确定感染灶是最佳抗感染治疗管理的主要依据。感染灶的控制或清除，抗菌药物PK/PD参数及器官功能障碍情况决定的最佳抗菌药物剂量，这些都是达到最佳的临床预后所必须的。

作者：吴燕京1；丁惠国 单位：1.首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心