老年慢性疾病与血清前白蛋白关系范文

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《吉林大学学报》2015年第S1期

［摘要］

随着我国社会老龄化进程的加快，老年人生活质量、营养状况日益提高，恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性非传染性疾病已经成为我国城乡居民的主要死亡原因，对于老年慢性疾病的预防性判断或诊断、正确评估其疗效越来越引起重视，临床医生需警惕老年慢性疾病病程中的发展变化。血清前白蛋白（PA）可反映机体营养状况，是应激反应及炎症反应的敏感指标。本文作者从多方面、多角度阐述老年慢性疾病患者血清PA水平的变化及意义，并对其研究进展进行综合论述。

［关键词］

血清前白蛋白；老年人；慢性疾病

血清前白蛋白也被称为转甲状腺素蛋白（transthyretin），简称血清PA，主要由肝脏合成［1］，可反映肝脏合成和储备能力，而由脉络丛、胰腺、肾脏及视网膜合成的血清PA极少，对于血清PA浓度的影响微乎其微［2］。由于半衰期短（约1．9d），血清PA是临床上评价患者机体营养状况的敏感指标。同时，血清PA属于负急性时相蛋白，可快速转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白，具有胸腺素的活性，在组织修复及淋巴细胞成熟过程中发挥正向作用，增强机体免疫力，清除有毒代谢产物［3］，同时消耗自身。但血清PA对于健康人并不是营养状况的标记，除非极端饥饿，即体质量指数（BMI）小于12kg•m－2或6周以上饥饿。而在创伤或患病等应激情况下，即使营养供给充分，血清PA水平仍会降低，此时不能认为是营养不良，因为其是负急性时相蛋白［4］，而且炎症越严重，血清PA消耗越多。本文作者认为在疾病初期患者血清PA水平即发生改变，可警示疾病的发生，随着老年慢性疾病发展，血清PA可逐渐成为反映其营养不良状态的指标。目前我国已经进入老龄化社会，老年人自身健康日益受到重视，慢性疾病定期检查、早发现和早治疗极其重要。老年病往往并发多器官多系统疾病，具有发病隐匿、缓慢、临床表现不典型、更容易发生并发症或出现脏器功能衰竭等特点，疾病严重程度与年龄、营养状态和机体功能等有关联。因血清PA检查操作简单且廉价，几乎是所有医院临床检查的必备项目，鉴于其血清含量低、体内存量少、半衰期短、敏感性高和广谱性强等特点，血清PA可作为诊治临床疾病和判断预后的重要参考指标，以下针对血清PA与临床常见老年慢性疾病的关系进行综述。

1心力衰竭和心肌梗死与血清PA

心力衰竭是心血管事件链的最后一个环节，是多种心脏疾病的终末阶段。心力衰竭过程中，多种炎细胞、促炎因子使机体蛋白质消耗增加，尤其当某些患者并发感染症状时，因此早期血清PA降低程度可反映心力衰竭发病的严重程度，血清PA同左室射血分数呈正相关关系［5］，但随着慢性病程进展，血清PA可反映老年人营养不良状况。长期体循环淤血可致心力衰竭患者肝、肾、肺等多器官损害，同时因胃肠道淤血，胃肠道细胞缺血缺氧，致使食欲下降，营养物质摄入不足，各种消化酶分泌不足，营养物质吸收较差，胃肠道功能异常，蛋白质及脂类丢失增加。已有研究［6－7］表明：血清PA同心力衰竭标志物脑钠肽（BNP）呈显著负相关关系，即适当的营养治疗在改善机体营养状态同时可降低BNP水平，考虑与加强心肌营养、增加心肌收缩力，进而改善心功能有关。蛋白质能量需求和获取之间的不平衡与心力衰竭的不良预后有关，急性心力衰竭发作后，低血清PA是发病率和死亡率的独立预测因子。心肌梗死患者心肌细胞损伤越重、梗死范围越广泛，则炎性反应越重，血清PA作为一种非特异性防御物质消耗越多。已有研究［8］报道：在急性心肌梗死（AMI）早期即炎性反应剧烈期患者血清PA呈下降趋势，且并发危险因素越多，血清PA水平降低越明显。冠状动脉病变严重程度与血清PA水平成反比，因此血清PA可望成为AMI患者的病情监测指标。

2慢性阻塞性肺疾病（COPD）与血清PA

COPD患者大多并发肺部感染，炎症介质渗出，由于应激和高分解状态，呼吸肌做功及氧耗增加，内分泌失调。细菌或毒素在缺氧状态下，对组织器官损伤同时也损害肝血窦内皮细胞，影响肝细胞蛋白合成；其次，COPD患者在患病期间营养物质摄入不足，肝脏能量供给减少，蛋白消耗，血清PA水平下降。血清PA与炎症反应程度呈负相关关系，当COPD患者病情好转、炎症减轻时，血清PA可升高。因为血清PA半衰期短，对机体变化较敏感，国外文献已证明其可作为简单的常规进行调查由于感染引起COPD的炎症指标及监测工具［9］，对老年患者动态监测血清PA水平可反映其急性炎症损伤程度及病情好转、恶化程度［10］。在并发肺动脉高压患者中，肺动脉收缩压与血清PA水平呈负相关关系，而与BNP呈正相关关系，这与肺动脉高压诱发心功能不全有关［11］。监测血清PA趋势及水平，同时对临床呼吸危重患者给予适当的个体化营养支持治疗，改善呼吸肌营养，可改善其预后［12］。

3糖尿病与血清PA

糖尿病患者不同程度地存在糖类、脂类及蛋白质代谢紊乱，血糖升高可从生化、免疫方面导致蛋白质合成减少、分解加强，血清PA与蛋白合成水平相关，最终导致血清PA下降。同时，糖尿病患者除用相应降糖药物外，还通过饮食控制血糖，因低脂低糖进食、膳食结构失衡、胰岛素抵抗或分泌不足等因素，患者常并发胃肠道功能紊乱及自主神经病变，蛋白质消耗，进而影响其营养状况。有相关研究［13］证实：糖尿病并发微血管疾病时微血管病变程度与糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关关系，血清PA与HbA1c呈负相关，而白蛋白在微血管病变敏感性较差。大多数糖尿病患者为隐匿起病，动态监测老年糖尿病患者血清PA可及时发现其微血管并发症、营养不合理状态及代谢紊乱。高血糖加重可损伤血管内膜，引发机体慢性炎症反应；当血糖控制欠佳时，血糖波动引起体内氧化应激水平增加。以上两方面可激活细胞中炎症因子介导的信号通路，这些炎症因子包括C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL－1）和γ干扰素（IFN－γ）等。同时，肝脏通过选择性合成作用，使得血清中的炎症因子合成增多，转运蛋白合成减少，其中包括血清PA合成减少。糖尿病患者处于微炎症状态，短期血糖波动可能通过炎症反应的细胞因子影响血清PA水平［14］。有研究［15］表明：血清PA水平与胰岛功能相关，胰腺的β细胞中存在少量PA，当PA升高时可引发胰岛β细胞中的核聚反应，提高细胞胞质中钙离子浓度及细胞膜内外电位差，促进胰岛β细胞释放胰岛素。因此当血清PA降低时，不会引发胰岛β细胞中的胰岛素释放机制，可加速糖尿病的发展。

4血脂代谢与血清PA

高血脂一般代表营养状态较好，但如肾病综合征等病态消耗疾病除外。高血脂状态下机体蛋白质供求平衡，肝细胞蛋白合成能量充足，在肝细胞无损害条件下血清PA合成不受影响。同时，血清PA降解与脂蛋白代谢可能存在共同的通路，研究［16］表明：脂蛋白竞争性抑制血清PA降解，但PA在肝细胞中的降解不依赖脂蛋白的存在，低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）的受体以及LDL受体家族的配体都能够抑制PA在肝内降解。因此高血脂对血清PA有保护作用。

5肝脏疾病与血清PA

血清PA是反应肝功能的最常用指标。血清PA水平结合血清胆固醇（CHO）、胆碱酯酶（CHE）、总胆汁酸（TBA）、血清凝血酶原时间（PT）和国际化比值（INR）等对肝病严重程度及预后判断有重要临床意义。血清PA半衰期短，导致血清PA的变化较其他肝功能指标［如白蛋白（ALB）、胆红素等］灵敏度高［17］。有学者［18］在比较不同组肝病患者血清PA水平时发现：轻度慢性肝炎血清PA因肝细胞代偿功能可无明显改变，中、重度慢性肝炎及急性肝炎、慢性肝功能衰竭、肝炎后肝硬化组患者血清PA水平依次降低。肝功能损害越重，血清PA降低越明显，说明血清PA水平可间接反映肝脏细胞累积损伤的程度。在重型肝炎、肝衰竭患者治疗过程中，动态观察患者血清PA水平可判断患者预后，如血清PA升高提示预后良好，持久降低提示预后不佳。另外，接受成人活体供肝移植的患者，也可以通过其血清PA水平判断预后。

6肾病与血清PA

临床上经常应用肾小球滤过率（GFR）、尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）等指标评价肾功能，但多数患者早期肾脏损害时上述指标改变并不明显，只有当肾脏损害达中重度时才有异常改变。已有文献［19］报道：血清PA在预示急性有机磷农药中毒肾脏早期损害时有重要价值。在早期肾脏损害和（或）肾功能减低的背景下，机体免疫应答已发生改变，肾小球基底膜不同程度地发生抗原抗体反应，同时在尿毒症毒素（如糖基化终产物、BUN和SCr）、氧自由基、升高的甲状旁腺激素（PTH）等因素作用下，机体处于促炎状态，炎症介质蓄积，且病程晚期营养物质摄入欠佳，影响PA合成。血清PA在肾功能衰竭透析患者中同样是一个反映营养和生存率的高度敏感指标。可将血清PA与血清ALB、CHO联合应用评估肾病患者的营养状况［20］，评估肾病透析患者的生存率［21］。尿毒症和透析相关因素引起机体炎症、免疫反应及内分泌紊乱，直接或间接导致动脉粥样硬化，动脉硬化为炎症与免疫共同促进，以此形成恶性循环，增加心脑血管疾病发生风险［22］。尿毒症187孙頔佳，等．老年慢性疾病与血清前白蛋白关系的研究进展患者经过透析，可清除炎症介质，充分地超滤过多的水负荷，可明显提高患者的PA合成，改善患者的营养状态，还能有效减轻重要脏器的负担，延缓病情发展，提高生存率［23］。

7神经系统疾病与血清PA

脑血管疾病和神经功能的缺失，如意识丧失、肢体瘫痪、萎缩、吞咽困难、视野受损、共济失调等均不同程度影响患者进食。在老年痴呆、老年帕金森、老年抑郁及神经性厌食症患者中，体质量下降、食欲下降、营养不良和便秘等症状较为常见，以上各种原因导致的机体营养摄入不足是老年低血清PA发生的主要原因；其次与老年人脏器功能衰退、肝脏合成能力下降有关。对于严重的神经性厌食症患者，监测血清PA可评价疾病严重程度及预测其并发症［24］。脑出血患者血清PA较正常人低，急性期可有血清PA急性时相蛋白变化，与心、肺、肝、肾等疾病早期变化一致，降低的血清PA可增加创伤性脑血管病患者术后再出血风险，高龄脑出血患者并发低血清PA预后较差［25］。血清PA联合血清ALB也可反应脑外伤患者的应激状态，预测创伤性脑损伤患者的预后，但血清ALB预测结果稍好，特别是对于严重创伤性脑损伤患者［26］。

8类风湿关节炎（EORA）与血清PA

EORA在老年人中较常见，老年患者占总发病人数的10％～33％。血清PA随EORA疾病活动性改变而变化。有相关文献［27］表明：EORA患者血清PA水平在治疗后1周、2周及3个月时分别下降14．48％、37．34％及36．78％。考虑原因为：EORA活动时机体处于应激状态，蛋白分解代谢加快，老年患者免疫力低下，食欲差，胃肠道吸收营养物质降低，蛋白合成减少，因血清PA半衰期短，动态观察可直接反映疾病活动期。当疾病活动减轻时患者应激反应减少，食欲增强，蛋白合成增加、分解减少，故可出现血清PA升高。因此，作为常规检查项目，血清PA为了解EORA病情活动程度、选择治疗方案及判断预后，提供了一个经济、简便的参考指标。

9感染、应激与血清PA

机体遇到炎症（感染、自身免疫性疾病等）、外伤（包括手术、烧伤）、恶性肿瘤、组织坏死等侵袭时，机体产生应激反应同时会产生大量炎性细胞因子，上述因素诱导正性急性时相反应蛋白如CRP、降钙素原等合成增加，负性时相蛋白如PA、ALB及转铁蛋白［28－29］等合成下调，血清浓度减少，且感染因病因、部位、严重程度及预后不同，各种急性时相反应蛋白可发生不同的改变。如重症胰腺炎、重症肺部感染、急性有机磷农药中毒和全身炎症反应综合征患者血清PA水平下降，其下降程度多与脏器功能衰竭呈正相关关系；相关文献［30］报道：腹部外伤、腹部感染、肺部外伤和肺部感染者并发感染性休克时，病情严重程度和预后与血清PA等急性时相反应蛋白的动态变化程度相关。血清PA对于发现感染、控制病情及判断预后有指导意义，尤其对于部分感染早期血常规结果并无异常的患者［31］；在病情稳定后可评价其营养不良状态，若存在营养问题可行早期干预及治疗，改善患者预后。因此联合检测血清PA、降钙素原等急性期反应物，在临床上对基础疾病的严重程度及危重症患者的死亡率起到预示、评估及监测作用［32］。

10恶性肿瘤与血清PA

肿瘤患者因精神因素、代谢异常、食欲降低和炎性反应等多种因素最终处于营养不良状态，降低放化疗及手术治疗在肿瘤患者身上的有效性，当肿瘤患者发生营养不良时营养支持往往难以纠正。当肿瘤患者出现贫血时常同时存在血清PA降低［33］，因此监测血清PA水平可早期评价肿瘤患者体质变化。已有实验室研究［34－35］表明：血清PA在胰腺癌组织中表达阴性，正常胰腺组织中表达阳性，说明血清PA可协同CA199对胰腺癌进行早期辅助诊断，并可用于判断胰腺癌的分化程度及预后，亦可作为术后患者的随访指标之一。卵巢癌患者血清中PA水平较正常对照组降低，说明血清PA可协同CA125以及其他相关的肿瘤标记物以提高卵巢癌早期诊断率。Liu等［36］应用SELDI技术首次筛选并鉴定出血清PA，表明这种蛋白可作为肺癌诊断的候选血清标志物。研究［37］发现：血清PA在正常人、肺癌患者及肺部良性疾病的患者血清中表达依次降低。且血清PA可预测非小细胞肺癌切除治疗后的早期复发［38］，对肺结核的诊断治疗也有一定意义［39］。血清PA也可作为敏感的指标评价结直肠癌复发性疾病的风险，但对于预测乳腺癌侵袭性或复发却不是有效指标［40］。对于肝细胞癌根治切除及胃肠道肿瘤术后的患者，在禁食且胃肠外高营养支持情况下，若早期血清PA快速下降而回升缓慢，则易出现术后并发症，对死亡率预测也有一定意义［41－42］。因此，血清PA是一种较为良好的生物标志物，对多种恶性肿瘤早期及某些癌前病变具有预测作用，在临床应用中仍需进一步研究。

综上所述，老年慢性疾病症状不典型，常有多种疾病、并发症共存，各种疾病间可相互影响，营养不良、免疫下降和多脏器衰竭为多种老年疾病最终结局。血清PA可作为全身炎症和营养评价指标，对于老年慢性疾病患者制定个性化营养支持方案、增强脏器免疫力和提高生存率有重要价值。但在慢性病程中若单独以血清PA按个体差异评价患者应进行营养支持治疗的程度、蛋白质－能量供给的多少，仍需要大规模和长期随访。

作者：孙頔佳 张艳华 刘树军 杨文 单位：吉林大学第二医院老年病科 吉林大学第二医院肾病内科