隐球菌脑膜炎临床诊治案例分析范文

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摘要：目的通过分析隐球菌脑膜炎(CM)的临床特点，进一步提高CM的临床诊疗水平。方法回顾性分析2016年1月-2017年12月解放军总医院第四医学中心隐球菌性脑膜炎住院患者的临床资料、临床表现、实验室检查、头颅影像学检查、治疗方案及预后。结果共纳入15例患者，其中10例男性，5例女性，年龄26~87(54.53±15.92)岁，8例合并基础疾病,仅1例有明确鸽子接触史。12例以“发热、头痛”为首发症状，12例出现高颅压，8例脑脊液压力＞300mmH2O，其中4例实施了Ommaya囊植入术。首次就诊的误诊10例。患者出现不适至明确诊断时间为15d~3个月。15例荚膜抗原检测阳性，其中7例患者首次墨汁染色阴性。伏立康唑单药治疗8例，两性霉素B脂质体+氟胞嘧啶联合治疗2例，伏立康唑+两性霉素B脂质体+氟胞嘧啶联合治疗5例。1例死亡，14例治愈。结论CM易误诊为结核或病毒感染，荚膜抗原检测敏感性高。CM患者多出现高颅压，Ommaya囊植入治疗可减轻患者高颅压症状。伏立康唑对隐球菌脑膜炎效果较肯定，尤其对老年人多脏器功能障碍及肾移植术后患者。

关键词：隐球菌；脑膜炎；诊断；治疗

隐球菌脑膜炎(cryptococcalmeningitis，CM)是中枢神经系统真菌感染最常见的类型，好发于免疫功能低下患者。随着HIV感染、恶性肿瘤、实体器官移植等疾病增多，糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛应用，其发病率日益增高[1-2]。该病起病隐匿，临床表现、脑脊液常规生化检查、头颅影像学检查均缺乏特异性，病原微生物检出率低，因此与其他病原微生物尤其是结核分支杆菌导致的结核性脑膜炎难以鉴别，临床上容易误诊、漏诊，其病死率及复发率极高。本文通过分析15例隐球菌脑膜炎的临床特点，为早期诊治、降低误诊率、制定合理的个体化诊疗方案提供参考。

资料和方法

1资料

选择2016年1月-2017年12月就诊于我院的15例新型隐球菌脑膜炎患者。纳入标准为符合以下隐球菌脑膜炎诊断标准的患者[3]：脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌荚膜抗原检测结果中的任一一个阳性。

2方法

对患者的年龄、性别、病程、诊治情况、临床特点、既往史、实验室检查(脑脊液压力、常规、生化、墨汁染色、真菌培养、外送协和医院行荚膜抗原定量定性检测)及影像学检查、治疗、预后等方面进行分析。

结果

1一般情况

15例中10例男性，5例女性，年龄26~87(54.53±15.92)岁，其中＜30岁2例，30~60岁9例，＞60岁4例。1例有明确鸽子接触史，8例合并基础疾病。6例服用激素或免疫抑制剂(2例为肾移植术后，2例为结缔组织疾病，1例膜性肾病，1例结缔组织疾病合并丙肝、肝硬化、肝癌不除外)；2例合并糖尿病。7例发病前无基础疾病。15例出现不适至明确诊断时间为15d~3个月。10例在首次就诊时误诊，其中1例误诊为原发性头痛，2例误诊为上呼吸道感染，3例误诊为病毒性脑膜炎，4例误诊为结核性脑膜炎。

2临床特征

15例中，9例为亚急性或隐性起病，6例为急性起病，14例出现不同程度的头痛、发热；4例患者除头痛、发热外，伴有恶心呕吐、视乳头水肿；4例伴有不同程度视力及听力下降；2例出现精神行为异常；2例出现癫痫发作。影像学检查可见9例有不同程度脑膜受累，10例有脑实质受累，受累部位可为侧脑室旁、额顶叶、小脑，6例有脑积水。5例有颅外器官受累，均表现为肺部受累，1例有皮肤受累。

3脑脊液检查

15例患者均行腰穿测颅压、脑脊液常规、生化、墨汁染色、隐球菌荚膜抗原定量定性检测及脑脊液细菌学检查。首次脑脊液压力＞300mmH2O8例，180~300mmH2O4例，＜180mmH2O3例。12例脑脊液颜色为无色透明，3例为微黄稍混。脑脊液白细胞数，2例(0~10)×106/L，8例患者(10~100)×106/L，5例(100~600)×106/L。蛋白0.3~1.29g/L；氯化物101.9~126mmol/L；糖0.07~3g/L。

4病原菌检测

墨汁染色：8例首次脑脊液化验墨汁染色阳性。荚膜抗原检测：15例均为阳性，其中7例为首次墨汁染色阴性。

5治疗

诱导期治疗3个月，分为3种治疗方案：1)伏立康唑单药治疗(8例，包括2例肾移植术后患者、1例膜性肾病患者、1例结缔组织疾病患者、2例糖尿病患者、2例不合并基础疾病患者)，伏立康唑200mg12h1次/d；2).两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶联合治疗(2例均不合并基础疾病)，两性霉素B脂质体1mg/d逐渐加量至0.5~1mg/(kg•d)，累计用量达4g时停药；5-氟胞嘧啶2.5g12h一次/d；3)伏立康唑+两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶联合治疗(5例，1例结缔组织疾病患者，1例结缔组织疾病合并丙肝、肝硬化、肝癌不除外患者，3例不合并基础疾病患者)，伏立康唑200mg12h1次/d，两性霉素B脂质体1mg/d逐渐加量至0.5~1mg/(kg•d)，累计用量达4g时停药；5-氟胞嘧啶2.5g12h一次/d。稳定期治疗9至15个月，均给予氟康唑400mg~800mg/d治疗。伏立康唑单药治疗的患者共8例，2例患者出现不良反应：1例患者表现为四肢皮肤轻度皮疹，停药后自行缓解；1例患者表现为一过性视幻觉，2天后自行缓解。应用两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶±伏立康唑联合治疗的患者共7例，均出现不同程度肝肾功能损害、恶心呕吐及低钾血症，血钾最低2.1mmol/L，2例患者因严重恶心呕吐需静脉营养支持治疗；1例患者出现严重骨髓抑制，经间断输注红细胞、血小板及抗感染治疗，患者骨髓造血功能3个月后逐渐好转。4例患者脑脊液压力＞300mmH2O，使用甘露醇、甘油果糖脱水治疗效果不明显，并出现脑疝症状危及生命，为此实施了Ommaya囊植入术，保留时间为2~4月，病情好转后撤除。

6预后

8例诱导期采用伏立康唑单药治疗均治愈。2例诱导期采用两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶联合治疗均治愈。5例诱导期采用伏立康唑+两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶联合治疗，4例治愈，1例死亡(与患者合并干燥综合征、丙肝、肝硬化、肝癌不除外相关)。讨论CM在免疫功能低下的人群及正常人群中均可发病，病死率高[4-6]。本次临床研究发现，合并结缔组织疾病或器官移植患者6例，长期服用激素或免疫抑制剂导致的免疫功能低下为CM易感因素[7]。免疫功能正常人群7例，所占构成比也较高，可能由于此类患者存在潜在的免疫遗传功能缺陷[8]。CM多为亚急性或慢性起病，早期临床症状及体征均不明显导致首诊误诊率高[9]。患者发病后多自以为感冒就诊时间晚，且腰穿脑脊液结果不典型，导致确诊时间长，在本次研究中首诊误诊10例。CM患者即使完善脑脊液检查，因其脑脊液常规及生化结果无明显特异性，早期也极易误诊为结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎，这与既往的研究结果一致[10]。有研究显示，在确诊患者中墨汁染色阳性率为50%~85%[11]。隐球菌荚膜抗原的检测为隐球菌病的免疫学诊断方法，可以检测血清、脑脊液等体液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，其敏感性和特异性均高于墨汁染色和真菌培养，99%中枢神经系统隐球菌感染者为阳性，且其数值的高低提示疾病的严重程度[12-14]。在我们的研究中发现脑脊液首次墨汁染色8例阳性，荚膜抗原检测15例均阳性，其滴度均呈不同程度增高，且在治疗过程中荚膜抗原滴度随病情缓解逐渐下降。因此对怀疑颅内感染且不能确诊患者，尽早完善墨汁染色联合荚膜抗原检测，有助于隐球菌脑膜炎的早期诊断；治疗过程中监测血及脑脊液荚膜抗原数值变化有助于判断预后及患者治疗策略选择，许绍强等的研究结果也证实了这一推论[15]。CM的主要临床表现包括：发热、渐进性头痛、神经和精神症状等，其中颅高压症状较为明显，颅高压的出现可能与隐球菌在蛛网膜颗粒和蛛网膜下腔聚集阻塞脑脊液回流通道有关，严重的高颅压导致脑疝是患者死亡和治疗效果差的主要原因之一[16]。有研究发现，19%~27%的隐球菌脑膜炎患者脑脊液压力＞350mmH2O[17]。本研究中12例出现颅高压，其中4例出现严重高颅压症状，持续Ommaya囊穿刺引流脑脊液，可解除患者的颅高压症状，降低死亡率，提高患者的生存率及治愈率，这与李水仙等的研究结果一致[18]，且Ommaya囊置于头皮下操作安全、方便，可长时间留置，治疗过程中可反复多次留取脑脊液标本了解病情变化，并可减少外源性感染的几率。CM患者治疗周期长，长期大量应用抗真菌药物可能产生严重副作用。伏立康唑、氟康唑作为常用抗真菌药物，其副作用小于两性霉素B、两性霉素B脂质体及5-氟胞嘧啶，但伏立康唑并不是隐球菌治疗指南中的首选药物[12]。考虑到患者中存在高龄多脏器功能损害患者及肾移植术后患者，抗真菌药物治疗存在较高风险。因此患者入院后对患者病情、治疗方案、可能出现的并发症及治疗过程中副作用均进行详细介绍，患者及家属知情同意后确定治疗方案。此外，在治疗过程中应考虑药物之间的相互作用，如重症颅内感染患者未确诊时结核及隐球菌感染均不能除外，因此初期给予抗结核及抗真菌药物联合治疗，但常用抗结核药物利福平可明显降低伏立康唑抗真菌作用，在患者颅内感染病原微生物不能确定时，应谨慎联合用药。15例CM患者，伏立康唑单药治疗8例，其中包括6例合并肾移植、膜性肾病、结缔组织病等基础疾病，且8例患者均治愈，一例患者出现轻度皮炎，一例出现一过性视幻觉，所有患者均未出现严重副作用。7例患者因使用两性霉素B脂质体+5-氟胞嘧啶±伏立康唑联合治疗均出现不同程度肝肾功能损伤、恶心呕吐及低钾血症。2例出现骨髓抑制情况，包括白细胞下降、贫血、血小板下降。因此本次研究中伏立康唑对隐球菌脑膜炎效果较肯定，尤其对老年人多脏器功能障碍、肾移植术后患者，可避免因应用两性霉素B引发的严重副作用。总之，隐球菌脑膜炎在临床上容易误诊、确诊时间较长、病情危重、死亡率高，抗隐球菌治疗药物副作用较大、治疗时间长。因此对于“发热、头痛”就诊考虑颅内感染的患者应积极完善墨汁染色联合荚膜试验，排查隐球菌脑膜炎可能。严重高颅压患者可选用Ommaya囊留置。对于确诊患者，结合患者本身是否患有基础疾病，监测患者颅压及脑脊液等各项化验指标，，制定合理的个体化治疗方案。

参考文献

2郑娜，王威，张家堂，等.颅内隐球菌感染对脑屏障通透性的影响［J］.解放军医学院学报，2017，38（7）：668-670.

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10贾军，田强，曾明珍，等.新型隐球菌性脑膜炎四例误诊报告［J］.临床误诊误治，2017，30（5）：35-37.

11聂舒，朱红梅，温海.隐球菌性脑膜脑炎诊治进展［J］.中国真菌学杂志，2015，10（1）：44-48.

12刘正印，王贵强，朱利平，等.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识［J］.中华内科杂志，2018，57（5）：317-323.

13陈静丹，盛吉芳.隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗［J］.中国微生态学杂志，2018，30（3）：344-349.

15许绍强，陈玲玲，姜楠，等.隐球菌性脑膜炎的脑脊液检查结果分析［J］.国际检验医学杂志，2014，35（5）：632-634.

18李水仙，郑维红，林威，等.Ommaya囊植入治疗新型隐球菌性脑膜炎［J］.中国神经精神疾病杂志，2010，36（6）：321-324.

作者：王云霞 张家堂 邱恩超 刘若卓 单位：解放军医学院