内源性硫化氢与心血管疾病的研究进程范文

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【摘要】心血管疾病在我国乃至世界发病率及死亡率高居不下，而以往致命的硫化氢(H2S)气体通过研究发现，机体中内源性的H2S具有舒张血管、减轻炎症、减少泡沫细胞生成等多种功能，能有效抑制心血管疾病的发生与发展，在临床上对于高血压、动脉粥样硬化、术后炎症、急性心肌缺血后应用等疾病治疗有重要意义。

【关键词】硫化氢;心血管疾病;医学应用

硫化氢(H2S)为具有臭鸡蛋气味的无色气体，是一种具有较强毒性的气体，当人体吸入浓度达70～140mg/m3、1～2h会出现轻度中毒症状，主要表现在对眼、呼吸道黏膜等较强的刺激和腐蚀作用;而当吸入浓度为980～1400mg/m3H2S时会导致人立即死亡，这主要是由于高浓度的H2S可抑制细胞色素氧化酶活性，阻断呼吸链使细胞内窒息缺氧，进而造成以中枢神经为主的多器官损伤。H2S分子在心血管、神经、消化和免疫等多个系统中均发挥重要的生理调节作用。尤其是在心血管系统方面，H2S在舒张血管、抑制血管重构和保护心肌等方面具有重要的生理作用，并且与多种心血管疾病相关。现就其与高血压、动脉粥样硬化等问题作一综述。

1H2S在心血管中的生成与代谢

哺乳动物体内所含有的内源性H2S，可分为酶和非酶两种途径产生:(1)研究发现哺乳动物体内有5种酶参与调控内源性H2S的生成，分别是胱硫醚β-合成酶(cystathionineβ-synthase，CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)、3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-mercaptopyruvatesulfurtransferase，3-MST)、胱氨酸转胺酶(cysteineaminotransferase，CAT)和D-氨基酸氧化酶(D-aminoacidoxidase，DAO)［1］。文献表明，在动物机体内细胞胞浆中，由CBS和CSE催化下产生H2S，其中CBS则主要分布于中枢神经系统中，如脑、神经元等，在肾、肝等组织器官中也有分布，而CSE主要在心血管、肝、肾等组织中存在，其二者以及CAT都是以含硫氨基酸(如L-半胱氨酸等)作为底物并通过转硫作用生成H2S［2，3］。在细胞线粒体中，3-MST可通过催化β-巯基丙酮酸从而产生H2S;由于CAT以及3-MST在脑组织及血管中调控内源性H2S的生成，而H2O2可通过催化CAT抑制3-MST、从而调节内源性H2S的生成，可见CAT对3-MST具有相互抑制调控关系。DAO以D-半胱氨酸为底物代谢生成3-巯基丙酮酸，为3-MST代谢奠定底物基础。(2)机体内非酶途径中的H2S主要由单质硫及含硫化合物(如NaHS)产生，通过该途径产生的H2S占总来源极少部分。

2H2S与高血压

高血压是一种以动脉血压升高为特征的临床综合征，分为原发性和继发性。常伴有心、脑、肾、视网膜等多种靶器官损害，其主要病理生理学改变包括血管舒缩功能异常和血管重构等，其中血管重构是高血压发生、发展的重要基础。下列就高血压时H2S通过的几种机制对心血管的调控作用进行阐述。

2．1对心血管平滑肌的舒张作用

实验发现，内源性H2S具有抑制血管重构的功能，而内源性H2S水平下降可能是高血压形成及主动脉结构重建的重要原因之一，而人体内源性H2S可通过两种途径实现对心血管平滑肌的舒张［4］。

2．1．1机制一:通过激活或抑制血管平滑肌的某些离子通道进而舒张平滑肌:①H2S对KATP通道的调控:早在1997年，Hosoki［5］就发现，H2S可通过开放KATP通道从而促使舒张血管。H2S通过抑制内皮素-1(endothelin1，ET-1)的作用诱导FOXO1和FOXO3a磷酸化，从而促进它们核转位并结合到靶基因启动子，间接地促进KATP通道亚基SUR2B和Kir6．1的表达，进而激活KATP通道达到促进血管平滑肌舒张的作用;Polhemus等［6］的研究进一步表明，由于某些非特异性KATP通道阻断剂(如格列本脲)以及线粒体膜KATP通道阻断剂(如5-HD)都可部分取消心脏负性肌力作用，心脏负性肌力作用即使心肌收缩力减弱，部分取消从而导致对心血管负荷增加，因此也说明了KATP通道可通过对血管负荷降低而达到降压目的。②H2S对L型Ca2+通道的调控:尚有大鼠实验表现出H2S可减少大鼠心肌细胞中L型Ca2+通道的游离巯基基团进而抑制L型Ca2+通道的电流，从而引起大鼠心脏负性肌力效应［1］;由于在大鼠模型实验中，H2S供体—NaHS在大鼠中有着缩短动作电位去极化时程，且可以在抑制L型Ca2+通道同时不对动作电位的幅度高低产生影响［5］，可见，H2S可通过对于KATP通道以及L-Ca2+通道的调控作用进而降低血压。

2．1．2机制二:①通过降低细胞内pH值进行:Lee等［7］通过大鼠模型实验证明，在不同的温度及NaHS浓度范围下(如20℃下333μmol/L的H2S、37℃下185μmol/L的H2S等)，NaHS供给H2S，并借H2S弱酸性以及弱电解质的某些化学性质，通过刺激Cl－/HCO3－通道使大鼠A7r5细胞中pH值减少，使细胞内H+浓度增加，从而促进KATP通道的激活。由于上述机制中已知KATP通道的开放有利于舒张血管平滑肌，使血管紧张度降低，达到缓解高血压的目的。②调节心肌胶原纤维平衡:从心肌的物质结构组成来看，心肌的细胞外基质的主要成分是胶原，其中85%是Ⅰ型胶原，11%是Ⅲ型胶原，其余则为Ⅳ、Ⅴ型等胶原，心肌细胞外基质的反应性纤维化会使心肌舒张功能不全。王洁文等［8］表示，原发性高血压(EH)患者体内同型半胱氨酸(Hcy)水平普遍升高，而Hcy的升高可以导致心肌胶原调节平衡失衡(Ⅰ型胶原合成增加而降解强度处于正常状态)，进而造成患者心肌细胞外基质的纤维化。而郝万鹏等［9］已然表明，Hcy升高的重要原因是因胱硫醚β-合成酶(CBS)的缺少导致，而作为内源性H2S的重要合成途径，高Hcy可影响H2S的生成，Hcy与H2S存在内源性相互调节作用，因此提示内源性H2S水平可作为原发性高血压的信号分子，并有减少羟脯胺酸以及Ⅰ型胶原含量的作用［10］。(3)对炎性因子的调控作用:高血压患者由于内皮炎性反应诱导血浆中炎性因子IL-6增多，IL-6则通过损伤血管内皮细胞，增加血黏滞水平而形成外周阻力，增加了血管收缩的阻力;徐言俊等［11］研究发现，EH患者血浆中IL-6与H2S呈显著负相关;据Liu等［12］研究H2S通过调控PI3K/Akt、p38MAPK/NF-κB信号通路进而降低IL-6水平达到舒张血管降血压的效果;并且Jeong等［13］研究发现，在白细胞介素(IL)-1β刺激大鼠平滑肌细胞中，H2S可通过增强NF-κB的活性和iNOS的表达从而能增加IL-1β诱导的NO生成，而作为明星分子的NO则具有着显著的心血管调节功能。

3H2S与心血管疾病术后炎性反应

在小鼠和猪的心肌缺血再灌注模型中发现，大量炎性细胞因子的释放可导致对心脏有着不同程度的损伤，其中释放的炎性细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α及具有氧化活性物质等，硫化氢可通过多种途径达到抑制炎症的作用。李鲲鹏等［14］在大鼠模型中发现，H2S可通过提高机体内源性抗氧化活性酶的活性进而减少氧自由基的产生，减轻炎症;心外科术后缺血再灌注损伤时，H2S后处理可通过开放线粒体通道进而抑制炎性因子的分泌;同时，能通过有效抑制中性粒细胞的聚集、浸润和活化而达到减轻炎症的效果，而该作用具有剂量效应，只有在合适的剂量范围才能达到最佳效果。也有研究表明，H2S通过依赖血管三磷酸腺苷敏感性，使K+离子通道激活，进而达到使白细胞黏附因子表达减少并减弱白细胞与内皮细胞的粘附作用［15］。

4H2S与动脉粥样硬化(AS)

AS的发病机制是多因素多途径相互作用导致的，包括血管内皮功能的障碍，AngⅡ促进血栓形成，血管粘附因子生成，巨噬细胞集落刺激因子的作用等。动物实验研究证明，NaHS使小鼠体内H2S含量升高，减少ICAM-1(细胞间黏附分子-1)的表达及分泌，进而使动脉硬化斑块减缩［9］;Zhao等［16］研究发现，H2S由于可通过KATP、ERK1/2通路使CD36、SP-A和ACAT1的表达下降，从而使泡沫细胞形成减少，而泡沫细胞的形成是AS病理生理机制之一。赵胜兵等［17］发现，H2S也可通过Fas信号途径诱导平滑肌细胞的凋亡及其可通过减少内皮细胞氧自由基的功能抗炎症，进而抑制平滑肌细胞增殖，可延缓AS的发展恶化。

5H2S与急性心肌梗死(AMI)

AMI是指冠状动脉突然闭塞，致使患者心肌发生缺血、缺氧以致坏死从而导致患者在临床上常表现为胸痛、急性循环功能障碍的急性缺血性心脏病。目前研究发现，H2S可能通过以下几种机制对AMI进行有意义的调节:(1)AMI患者皆存在氧化/抗氧化系统的改变，而其发病机制可能是血浆中氧自由基的增多，引起心血管细胞的损伤从而诱发冠状动脉血栓形成;动物实验研究中发现［18］，在大鼠体内使用NaHS后使大鼠体内H2S生成增加，此时发现大鼠心功能损伤减轻，同时发现丙二醛(MDA)生成减少，使得超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性升高，从而降低心肌损伤;而当使用CSE酶抑制剂(PPG)使得大鼠体内H2S生成减少，此时大鼠心功能损伤加重，而MDA生成增加，导致大鼠体内氧自由基数目增加，进而加重大鼠心功能损伤。由此可见，H2S在急性心肌缺血后，可通过对氧化/抗氧化系统的调节，有效地减轻心功能损伤从而达到对心脏的保护作用。(2)金梅等［19］在病理报告中分析，冠状动脉粥样硬化引发AMI机制主要是由于硬化斑块破裂使得斑块内大量促凝物质的释放，导致局部冠状动脉堵塞，进而造成急性心肌缺血;IL-6等炎性因子导致的炎性反应在粥样硬化斑块破裂过程中扮演重要角色，有学者表明，AMI后循环及组织中IL-6水平增高，且与病死率有正相关关系［20］;同时，赵强等［21］研究发现在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者冠状动脉粥样硬化程度与血浆中IL-6水平呈正相关关系，而此时与患者血浆中H2S水平呈负相关，表明H2S在对于IL-6的调控作用可能对于AMI有积极意义。(3)AMI患者在AMI发生后心肌收缩功能异常，从不协调收缩发展为无力收缩，甚至出现反向收缩现象，直接影响到心脏泵血的功能，从而导致缺血缺氧，并进一步扩大梗死面积。通过张小洁等［22］调查发现，患者心肌梗死面积的大小直接取决于其血流动力学情况;H2S被发现可通过促进K+通道来减少心肌梗死面积，并通过活化热休克蛋白和谷胱甘肽氧化物酶的表达进而保护心肌，减少心肌损伤［23］;有学者研究表明，H2S可通过激活PI3K/Akt信号转导通路进而抑制I/R诱导的自噬相关基因表达，增加Sirtl、PGC-1α的表达及Sirtl阳性细胞核指数、抑制Atg家族mRNA和蛋白水平的表达，从而提高心肌细胞的存活率［24］。研究发现，慢性缺氧的情况下，H2S可以通过激活细胞外激酶以促进血管生成并促进内皮细胞的增殖与迁移，从而达到保护心肌作用;若使用NaHS，其生成的外源性H2S可以激活蛋白激酶B信号通路进而促进血管生成，然而若剂量不当，则会导致肿瘤的发生［25］。

作者：陈彦豪；赵先英