脑梗死患者阿司匹林抵抗与缺血性研究范文

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【摘要】目的探讨脑梗死患者阿司匹林抵抗(AR)与复发缺血性血管事件的关系。方法选择2017年2月至2018年3月咸阳市第一人民医院神经内科收治的脑梗死患者120例，口服阿司匹林后测定AR，根据结果分为AR组与阿司匹林敏感(AS)组，分析脑梗死患者AR与复发缺血性血管事件危险因素。结果120例脑梗死患者中发生AR患者38例，发生率为31.7%。AR组患者的复发缺血性血管事件8例，复发率为21.1%，AS组复发缺血性血管事件6例，复发率为7.3%，AR组缺血性血管事件复发率明显高于AS组，差异有统计学意义(P<0.05)；AR组患者合并2型糖尿病率为50.5%，明显高于AS组的29.3%，差异有统计学意义(P<0.05)；Logistic回归分析结果显示，AR是脑梗死患者复发缺血性血管事件的独立危险因素(P<0.05)。结论脑梗死部分患者存在AR；2型糖尿病是AR发生的危险因素，AR是脑梗死患者复发缺血性血管事件的独立危险因素。

【关键词】脑梗死；阿司匹林抵抗；复发；缺血性血管事件；相关性

随着人民生活水平的提高，生活方式转变，我国人口老龄化趋势越来越明显，脑血管事件病死率逐年上升，已位居我国死亡事件首位，致残率与复发率较高，严重威胁居民的健康[1]。脑梗死二级预防主要指针对已经出现脑梗死疾病的患者给予预防性治疗的措施，其目的为降低患者致残率与致死率，改善患者临床症状，避免疾病的再次发生。抗血小板药物是非心源性缺血性脑梗死二级预防的主要治疗药物，其中阿司匹林是最常用药物，阿司匹林是抗血小板及抗炎药物，临床研究证实阿司匹林可有效降低心脑血管疾病的复发率，提高患者预后的生活质量[2]。阿司匹林可有效预防脑梗死复发，但部分患者服用阿司匹林后仍可发生缺血性血管事件，临床上称为阿司匹林抵抗(aspirinresistant，AR)，又称为阿司匹林无应答。AR包括两个方面，一为服用阿司匹林无法预防缺血性血管时间发生，被称为临床阿司匹林抵抗；二为在一种或多种血小板功能试验中阿司匹林无法发挥预期效应，称为生化阿司匹林抵抗[3-4]。本研究通过检测患者血小板聚集功能，探讨脑梗死患者AR发生与复发缺血性血管事件的关系，旨在为临床治疗提高可靠的依据。

1资料与方法

1.1一般资料选择2017年2月至2018年3月咸阳市第一人民医院神经内科收治的急性脑梗死患者120例为研究对象，其中男性61例，女性59例；年龄41~80岁，平均(66.1±6.9)岁。所有患者给予CT、MRI、冠脉造影检查，根据全国第四届脑血管病学术会议修订诊断标准确诊脑梗死[5]。所有患者血小板计数均为(100×109/L)~(450×109/L)，均无阿司匹林用药禁忌证，入组前30d内均未服用影响血小板及阿司匹林药物，随访期间所有患者均存活，临床资料完整。排除标准：合并严重心肺功能不全及脑血管疾病后遗症者；急慢性感染、急慢性血液系统疾病、消化道疾病；4周内有创伤患者；4周内服用氯吡格雷、华法令、非甾体抗炎药、西洛他唑、低分子肝素、潘生丁等影响血小板功能药物者。

1.2方法1.2.1病历资料收集完整收集所选患者一般资料，调查相关危险因素、既往病史。1.2.2治疗方法患者口服阿司匹林肠溶片口服(拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：国药准字J20130078，规格：100mg)，入院前2周开始顿服阿司匹林200mg，之后减量到100mg顿服，连用1个月为一个疗程。1.2.3血小板功能检测1.2.3.1标本采集服用阿司匹林7~10d后检测血小板聚集功能，患者清晨空腹抽肘静脉血6mL置于1:9枸橼酸钠抗凝管中，1000r/min离心8min，提取血浆，再3000r/min离心15min后制备血小板血浆。1.2.3.2血小板聚集率检测美国ChromoLog公司生产血小板聚集仪进行血小板聚集率检测。1.2.3.3血小板聚集程度检测反应杯中加入生理盐水500μL，放置37℃孵育孔孵育5min，加入500μL全血继续37℃孵育孔孵育5min，放入反应小室，设定反应温度37℃，搅拌子速度1200r/min。反应杯中放入检测电极，没入全血中，加入血小板诱导剂花生四烯酸(终浓度500μmol/mL)、二磷酸腺苷(终浓度10μmol/L)检测血小板聚集程度。反应终止时间设定为8min，或反应曲线达平台期时停止。因血小板经诱导剂激活后黏附聚集在电极上导致电阻增大，电阻增大表示聚集程度增高，单位欧姆(Ω)。

1.3AR判断标准[6]同时具备诱导剂花生四烯酸500μmol/mL浓度下最大血小板聚集率超过20%、二磷酸腺苷10μmol/L浓度下最大血小板聚集率超过70%，近符合其中一个条件为阿司匹林半反应，两项均不符合为阿司匹林敏感(AS)。患者再次出现脑梗死、心肌梗死、血管事件、死亡为随访终点。1.4统计学方法应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，两样本均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，采用Logitis回归分析复发缺血性血管事件危险因素，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组患者AR发生率及缺血性血管事件复发率比较120例脑梗死患者中发生AR患者38例，发生率为31.7%。两组患者均无失访病例，AR组复发缺血性血管事件8例，复发率为21.1%，AS组复发缺血性血管事件6例，复发率为7.3%(6/82)，AR组缺血性血管事件复发率明显高于AS组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2AR危险因素将两组患者年龄、性别、吸烟、2型糖尿病、高血压病、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbAlc)比较，AR组患者中仅2型糖尿病患病率明显高于AS组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3复发缺血性血管事件的多因素分析随访期内复发缺血性血管事件为因变量，性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高水平TG、高水平TC、高水平HDL、高水平HDL、高水平HbA1c为自变量，进行多元回归分析，结果显示，AR是血管事件发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

3讨论

脑血管病是最为常见的神经系统疾病，同时也是现阶段导致人类死亡的三大主要疾病之一，致死率致残率均较高，且复发性较强。抗血小板药物无疑是非心源性缺血性脑卒中二级预防的重要药物。阿司匹林不仅仅是一种解热镇痛药，同时能够抑制血小板发生聚集，与血栓塞A2生成降低有关，也是最为常用的抗血小板药物之一。脑梗死的二级预防用药中阿司匹林最为常用，但长期的临床实践中发现，虽然患者坚持长期、规律服用常规剂量甚至较大剂量的阿司匹林，仍无法良好地控制卒中的复发。近年来研究发现，该现象与AR有关。有研究表明脑梗死二级预防中AR的发生率为5.5%~65%，随访两年后AR者缺血性血管事件复发率较AS者增加近90%[7]。有研究提出，AR应包括应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防，但不能完全预防缺血性血管事件的发生，应用阿司匹林治疗的患者并未见BT延长，同时血小板聚集功能也未见明显抑制[8]。也有部分学者认为患者合并潜在致病因素，即使服用阿司匹林可抑制血小板功能，但仍可发生缺血性血管事件。有学者认为动脉粥样硬化、高血压、高血脂、糖尿病等常见慢性病均可导致血小板的过度活化，而活化后的血小板则能够黏附在内皮细胞，并与中性粒细胞、单核细胞连接。中性粒细胞被激活后，释放血管活性物质，进而能够促使血栓形成，加速了机体的炎症反应，导致阿司匹林治疗敏感性降低。因此，积极控制原发疾病能够有效避免AR的发生[9]。为了探讨脑梗死患者AR与复发缺血性血管事件之间的关系，笔者选取120例脑梗死患者，给予阿司匹林治疗，并于治疗后检测血小板功能，根据是否发生AR进行分组，对比两组患者缺血性血管事件复发率，同时探讨其相关因素。结果显示，本研究中，120例脑梗死患者服用阿司匹林后，有38例患者发生了AR，发生率为31.6%。而38例AR患者中，8例复发缺血性血管事件，复发率为21.1%，但AS患者中仅6例复发缺血性血管事件，复发率为7.3%，AR组缺血性血管事件复发率明显高于AS组。单因素分析显示年龄、糖尿病及LDL升高是影响AR的预测因素。多因素分析显示糖尿病及高水平LDL是导致AR的危险因素。分析原因，糖尿病患者血小板处于过度激活状态，而活化的血小板可激活中性粒细胞，进而促进血栓的形成；同时活化的血小板也能够加速炎症反应，降低了阿司匹林的效果[10]。缺血性血管事件影响因素的独立因素分析中AR、糖尿病是高危因素。有研究显示，高血糖患者发生AR的机制可能是阿司匹林与葡萄糖在非酶糖基化修饰与乙酰化过程中存在竞争性反应，高水平的血糖能够降低阿司匹林对血小板的乙酰化作用，从而造成蛋白糖基化加强，这一变化将最终使糖尿病患者血小板对阿司匹林的敏感性降低。同时机体高水平血糖使血小板膜表面蛋白糖基化与膜脂质代谢紊乱，血小板膜结构改变，导致阿司匹林与靶点结合困难，发生AR[11]。此外糖尿病患者非酶糖基化产物与糖化低密度脂蛋白均增加，通过5-羟色胺途径增高血小板活性及影响LDL与血小板作用促进血小板聚集。高血糖使血小板表面受体暴露增多，也可造成血小板聚集性提高[12]。综上所述，脑梗死部分患者存在AR，2型糖尿病是AR发生的危险因素，AR是脑梗死患者复发缺血性血管事件的独立危险因素，建议脑梗死患者接受阿司匹林治疗时进行血小板聚集功能检测，以便及时发送AR给予有效的干预措施。

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作者：朱浩 鱼丽萍 杨霖崧 李文强 王小利 单位：咸阳市第一人民医院神经内科