胰岛素抗体及临床意义范文

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《国际检验医学杂志》2014年第十二期

1IAA对临床的影响

1.1胰岛素抵抗／低血糖长期接受胰岛素治疗产生的IAA，往往会导致胰岛素抵抗或低血糖症。严重的胰岛素抵抗是指持续2d以上，胰岛素日需求量超过200U，主要表现为高血糖症，包括酮症酸中毒和高渗性昏迷［3，15］。而由IAA导致的低血糖症尚未引起足够重视，故常呈隐性发病，且病因难寻。胰岛素治疗产生的IAA是低亲和力／高容积型，当大量胰岛素分子和IAA结合时，会引起明显的胰岛素抵抗，引发高血糖症；而当大量胰岛素分子和IAA解离时，游离胰岛素迅速增加，引发低血糖症。夜间低血糖并日间高血糖的病例时有报道，日间胰岛素结合引起胰岛素抵抗和夜间胰岛素解离引起低血糖的原因仍不明，可能与夜间血液酸度增加，促进胰岛素和IAA的解离以及夜间禁食有关，还可能和遗传因素有关。尽管有研究认为高水平的IAA与胰岛素抵抗和低血糖有关，但大样本研究却无法证实IAA与其发生率的关系［1］。所以IAA是否能引起胰岛素抵抗和低血糖症还有待进一步研究。

1.2胰岛素过敏是指接受胰岛素治疗的患者对胰岛素分子和（或）其添加成分产生的过敏反应，由抗胰岛素IgE抗体和胰岛素结合引起。目前，接受胰岛素或胰岛素类似物治疗的患者中胰岛素过敏的发生率约为2％，其中1／3以下的过敏反应与胰岛素制剂中的胰岛素分子相关，其他的则与制剂杂质或添加成分相关。胰岛素过敏包括局部过敏和全身过敏；其引起的免疫反应包括体液免疫和细胞免疫；病理类型包括Ⅰ型（速发型）、Ⅲ型（免疫复合物型）和Ⅳ型（迟发型）变态反应。大多数胰岛素过敏患者属于Ⅰ型或Ⅳ型变态反应，过敏症状主要局限于皮肤，且有自限性，患者往往在继续使用原来胰岛素的过程中症状会缓解或消失；而有全身过敏反应的患者，其血糖往往难以控制，严重的全身性过敏反应甚至可能危及患者生命。

1.3脂肪萎缩胰岛素注射能引起注射部位的脂肪萎缩，通过免疫荧光法能测出注射部位有抗原－抗体复合物异常聚集，这是引起脂肪萎缩的最主要原因，此反应在注射胰岛素第3～6个月时最明显。报道称10％～55％使用纯度不高的动物胰岛素治疗的糖尿病患者会出现脂肪萎缩，现在由于人胰岛素的广泛使用，脂肪萎缩已经很少发生了。Wang等［20］研究表明，组织细胞吞噬胰岛素引起早期脂肪萎缩，胰岛素／IAA复合物对皮下巨噬细胞的激活可以引发初始的免疫反应。这是目前极少能提供明确证据证实胰岛素参与脂肪萎缩形成的报道。

1.4淀粉样变医源性胰岛素注射可引起局部淀粉样变，即在反复注射部位形成的结节状沉淀物，此沉淀物是由B折叠的异常蛋白在皮下聚集形成，其组织学特征是由嗜酸性非晶体组织和浆细胞构成，而后者被认为是淀粉样蛋白原［21］。而Yumlu等［22］发现淀粉样肿块主要组成成分是胰岛素。各种胰岛素注射引起的局部淀粉样变病例时有报道［。Kudo－Wa－tanuki等［25］还报道了1例胰岛素注射引起的淀粉样变并黑棘皮症的病例。这些淀粉样瘤会不规律的释放胰岛素，所以一些人往往患有脆性糖尿病。

1.5妊娠IAA引起的妊娠相关危险尚不清楚，目前的研究主要报道母体IAA与新生儿低血糖和新生儿体质量之间的关系，存在2种主要的学说：第1种认为，母体IAA会干扰胎儿体内胰岛素的作用，造成胎儿代偿性高胰岛素血症，结果引起新生儿低血糖及体质量的增加；第二种认为，胰岛素通过与IAA形成复合物转运到胎儿体内，后解离出有生物活性的胰岛素，影响胎儿血糖及体质量。但是研究表明IAA与新生儿体质量及新生儿低血糖之间并没有明显关系［1］。另有研究表明，母体外源性胰岛素抗体传播给胎儿并不会影响新生儿糖尿病的发病率。

2IAA的检测

对使用胰岛素引起的并发症来说，阶梯式的诊断方法对其确诊及后续治疗是很重要的。诊断包括以下几个步骤：

2.1皮肤试验皮肤试验是诊断胰岛素过敏的金标准，且能判断过敏反应的类型。皮肤试验包括皮肤点刺试验及皮内试验。一般来说，最初应采用皮肤点刺试验，以防发生严重的反应，若接受该试验的患者在15min内出现皮损则可诊断为Ⅰ型超敏反应。皮内试验比皮肤点刺试验更灵敏，故常用于胰岛素过敏的确诊。若接受该试验的患者在60min内出现皮损则可确诊为Ⅰ型超敏反应，若在12h或48h出现皮损则分别确诊为Ⅲ型或Ⅳ型超敏反应。试验使用组胺（0．01％）和氯化钠（0．9％）分别作为阳性对照和阴性对照，患者接受此试验前应停用组胺类药物至少3d［5，19，28］。

2.2IAA定量外源性胰岛素能引起免疫系统产生IgG、IgE以及少量IgA、IgM和IgD类抗体，其中IgG和IgE类抗体临床意义较大。通常采用克里斯琴森放射免疫电泳法来测定IgG型IAA水平，此法测定的正常值小于0．01mU／mL；而IgE型胰岛素抗体的测定使用CAP－SYSTEM法，其正常值小于0．35kU／L［5］。

2.3时间依赖性结合／解离分析测定出了IAA的量，还需分析胰岛素与IAA的结合力以及胰岛素／IAA复合物解离的时间依赖性，以推测其与临床症状的关系。先用甲基纤维素吸附游离的胰岛素，再以离心的方式将胰岛素／IAA复合物与游离胰岛素分离，分别计算其量，从而确定与IAA结合的胰岛素的初始百分比。随后用同样的方法在不同的时间点（30、60、90、120、240min）测定，以确定胰岛素／IAA复合物解离的时间依赖性。如此，可以测定随时间改变胰岛素与IAA结合及解离的情况，以证实IAA与临床症状的关系以及保证治疗的有效性［5］。

2.4IAA的测定目前对于IAA的测定主要有2种方法，即反向线性杂交（RLB）法和ELISA法，RLB法比ELISA法敏感性更高，且对于两法测定IAA均阳性的患者，RLB法比ELISA法能更好地预测受试者罹患糖尿病的风险，所以目前大多数实验室使用RLB测定IAA浓度。由于患者体内内源性IAA比外源性IAA浓度低很多，目前还没有确切的方法对内源性IAA进行测量，所以还需要进一步改进和验证测量方法，提高其敏感性，以精确测量内源性IAA的浓度。

3治疗

3.1停用胰岛素或合并使用口服降糖药停用胰岛素2周到1个月IAA逐渐减少，1年后IAA可消失，完全消失则至少需要2年时间。磺脲类降糖药可刺激B细胞产生胰岛素或使抗体与胰岛素结合能力减弱；双胍类降糖药可增强胰岛素的作用，并能促进胰岛素／IAA复合物解离。GLP－1受体激动剂有强大的促胰岛素分泌作用，特别是与磺酰脲类药物联合使用时，是高IAA水平糖尿病有效的治疗措施。

3.2换用纯度高抗原性低的胰岛素胰岛素治疗后高IAA水平的患者，可以将动物胰岛素或人胰岛素更换为人胰岛素或胰岛素类似物；胰岛素类似物之间的更换也能降低IAA水平［29］。虽然前一种胰岛素治疗产生的IAA能与更换后的胰岛素产生交叉反应，但只是部分性的，所以更换胰岛素对高IAA水平糖尿病的治疗有一定疗效。

3.3类固醇和免疫抑制剂高IAA水平的患者，使用大剂量类固醇激素治疗能显著降低血IAA水平。应用糖皮质激素的有效率达75％，2～3周内胰岛素用量可明显减少，可能糖皮质激素可以抑制IAA产生，促进胰岛素抗体免疫复合物解离，或使抗体复合物清除增快。而免疫抑制剂（如环磷酰胺和霉酚酸酯）能特异性的抑制T、B细胞产生，从而减少IAA的产生。

3.4血浆置换血浆置换能清除患者循环中的抗体、补体、细胞因子、自身抗体、免疫复合物及可溶性黏附因子，故此法对清除胰岛素治疗产生的IAA同样有效。高IAA水平患者经过血浆置换及免疫抑制治疗后，体内IAA水平明显下降，血糖亦得到良好的控制。

4小结

随着胰岛素制剂纯度的提高及人胰岛素的广泛使用，外源性胰岛素导致的IAA日趋减少，但严重的并发症甚至会危及患者生命，故正确的诊断及有效的治疗显得尤为重要。通过皮肤试验、IAA定量、时间依赖性的结合／解离分析等检测明确诊断后，通过综合评估，合理选用口服降糖药、更换胰岛素制剂、使用类固醇激素或免疫抑制剂、进行血浆置换等治疗，多数IAA增多能得到有效治疗。

作者：陈程李双庆单位：华西医院全科医学科