结直肠癌肝转移治疗研究范文
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《肝胆外科杂志》2016年第4期
关键词：
结直肠癌已经成为全球发病率第三位的恶性肿瘤，超过半数的结直肠癌患者会发生转移，其中1/4在就诊时已发生远处转移［1］，最常见者为肝转移。手术切除可作为结直肠癌肝转移的一种治疗选择可以显著改善患者生存，文献报道5年生存期为28%～39%［2－5］。然而80%的结直肠癌肝转移在发现时已经无法切除［5］，且远期生存率低。在决定是否施行手术时从技术层面进行考虑，包括肝脏切除后功能性组织的残留量(＞20%～30%)以及手术不可切除的结构等。此外，这些决策还与预后因素的影响相关，即肝转移灶数量、原发肿瘤分期、无瘤间期和肝外转移灶等［2，3，6］。通过转化治疗可使10%～30%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者经有效的治疗后转化为可切除，切除原发灶和肝转移灶的患者术后5年生存率可达30%～50%，10年生存率达15%，而未经手术的结直肠癌肝转移患者5年生存率仅0～5%［7，8］。
1结直肠癌肝转移的术前评估
结直肠癌肝转移分为:同时性肝转移(结直肠癌确诊时即发现的或结直肠癌原发灶根治术后6个月内发生的肝转移)和异时性肝转移(结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移)。有证据表明同时性肝转移与异时性肝转移相比病变更广泛，生存率更低。根据中国结直肠癌诊疗规范(2015版)肝转移灶手术切除的适应证为:(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除，(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全切除(R0)切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥50%(同步原发灶和肝转移灶切除)或≥30%(分阶段原发灶和肝转移灶切除)，(3)患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。潜在可切除患者是指经多学科讨论后认为目前不可切除、但有可能经适宜的治疗后达到可切除标准的人群，此类患者是转化治疗的目标人群。结直肠癌肝转移患者肝脏转移病灶是否可切除对患者的远期生存影响极大，所以对于肝脏转移病灶潜在可切除的患者应该积极予以诱导化疗，最大程度缩小瘤体，提高手术切除率。在2015年7月西班牙巴塞罗那召开的WCGIC(世界胃肠肿瘤大会)上，指南执笔人VanCutsem教授代表指南写作专家组介绍新指南时，着重提出，新版指南将不再沿用旧版的转移性结直肠癌患者分4组的做法，原因在于临床实践中，组1和组2，以及组2和组3之间没有明确的界限，临床很难分开，可操作性不强。在2015年ESMO指南中将转移性结直肠癌分为:寡转移性疾病(oligometastaticdisease，OMD)和转移性疾病(metastaticdisease)。寡转移业界的定义一般指转移病灶数少于5个，其治疗的关键是放疗、手术、和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。在局部治疗的方法中手术切除是最主要的一种手段。
2结直肠癌肝转移转化治疗的概念
Bismuth等于1996年最先提出了转化治疗的概念，是转化化疗的延伸［9］。转化治疗与新辅助治疗之间存在交集，不能彻底区分但是两者之间的侧重点不同。新辅助治疗是针对可以进行手术的患者，通过术前的治疗达到降期，从而能够获得更好的局部切除率和远期生存率，同时减少手术并发症。转化治疗则是针对初始不可切除但是具有潜在可切除性的患者，目的是为了扭转疾病状态获得可切除性，从而提高疾病控制率及总生存率［10］。
3结直肠癌肝转移术前转化治疗的研究
有回顾性研究表明磁共振(MRI)对于一些微小的肝脏病变较CT更加敏感［11］，对于结直肠癌患者初始分期可以选用胸腹部CT或磁共振。一项关于可切除结直肠癌肝转移患者的随机对照研究，使用PET-CT与CT比较并没有导致手术方式的改变［12］，但是PET-CT在发现结直肠癌远处转移中发挥着重要的作用。对于潜在可切除的结直肠癌肝转移患者转化治疗应该选择有较高反应率且最大限度缩小肿瘤大小的治疗方案，但是目前尚没有特别明确的最佳联合方案。FOLFOX和FOLFIRI方案均可使20%左右最初不可切除肝脏转移灶的患者能够被转化进行肝脏切除术，且5年无病生存率可达30%～40%［13］。FalconeA［14］等关于比较FOLFOXIRI与FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的研究中表明，在只伴有肝转移的结直肠癌患者中FOLFOXIRI方案的转移灶R0切除率更高(12%vs36%;P=.017)，同时3/4级中性粒细胞减少的发生率也较FOLFIRI组高。一项关于mFOLFOX6联合贝伐单抗治疗结直肠癌局限性肝转移后的肝脏病灶切除率的研究中［15］，结果显示肝脏切除率达40%，总反应率30%，中位无进展生存时间9．7个月，中位总生存时间33个月，安全性良好。POCHER研究中针对结直肠癌肝转移患者应用西妥昔单抗联合伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸酸钙及奥沙利铂新辅助化疗，43例可评价病例中，90%的患者切除了原发肿瘤，其中81%患者有同时性肝转移，可检测KRAS状态的37例患者中30例患者KRAS为野生型，该研究结果显示患者肿瘤有快速退缩，肝转移灶完全手术切除率达60%，中位总生存时间37个月，剂量限制性毒性为腹泻［16］。在CELIM随机II期临床试验中，对手术不可切除的结直肠癌肝转移患者随机分为西妥昔单抗+FOLFOX6组(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙;A组)或西妥昔单抗+FOLFIRI组(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙;B组)，试验结果显示两组均能够获得很高的客观缓解率(A组:68%，B组:57%)，A组的R0切除率:38%，B组的R0切除率30%，其中KRAS野生型肿瘤患者(70%)的缓解率显著高于KRAS突变型肿瘤患者(41%)回顾性分析显示，肿瘤切除可能性从基线时的32%提高至化疗后的60%［17］。化疗联合分子靶向治疗可以明显提高结直肠癌肝转移患者的手术切除率，应用EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂前需要检测患者的RAS基因表达状态，KRAS、NRAS基因突变者对西妥昔单抗及帕尼单抗的治疗无效，而使用贝伐单抗则不需要检测患者RAS状态，但是贝伐单抗有高血压、蛋白尿、出血、肠穿孔、影响手术切口愈合等不良反应，故术前使用贝伐单抗的患者需要停药不少于28天才可以接受手术治疗。第52届美国临床肿瘤学会最新研究结果公布:肿瘤原发部位是转移性结直肠癌患者生存预测因素，加利福利亚大学的AlanP．Venook教授等人进行的CALGB/SWOG80405研究的回顾性研究证实:肿瘤原发部位在左半结肠(脾区、降结肠、乙状结肠和直肠)的转移性结直肠癌患者较肿瘤发生在右半结肠(盲肠和升结肠)的患者生存期显著延长，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs．31．4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24．2月vs．16．7月)。结直肠癌肝转移患者的术前转化治疗除了全身化疗之外，还有肝动脉化疗药物灌注、射频消融等，目的都是为了减少或缩小肝脏转移病灶为后期手术创造更好的条件。
4结直肠癌肝转移术前转化治疗的时间及手术方式
结直肠癌肝转移患者的术前转化治疗一般建议在2～3个月内完成，若转化性化疗时间超过3个月，选含奥沙利铂方案化疗的患者，可能发生肝窦血管损伤、肝窦阻塞综合征，选含伊立替康方案化疗的患者可能发生化疗相关脂肪性肝炎，含5-FU方案化疗的患者以肝脂肪变性为特征［18］，所以为了限制肝脏毒性的发生，再治疗过程中需要积极评估病灶，建议在病灶变为可切除后应尽早手术。CELIM随机II期临床试验中，治疗开始至手术切除病灶的中位时间为5．1个月，因此建议结直肠癌肝转移患者最迟在辅助治疗后3个月接受多学科小组的二次评估，此外该研究结果显示在8个月的治疗后，较少患者接受手术治疗，因此建议如果在最长6个月的治疗后未能争取到手术的可能性，则应重新评估整体治疗策略［17］。对于无肝外转移的结直肠癌同时性肝转移患者如果原发灶伴有出血或梗阻等症状，应首先选择切除原发灶或放置支架缓解梗阻;而原发灶没有任何症状的患者的手术方式选择仍然没有统一的标准，是首先切除肠道肿瘤或是先切除肝脏转移病灶还是同时切除肠道及肝脏病灶，有研究表明以上三种手术方式的治疗相关死亡率低，且生存率相似［19］，仍然需要更进一步的临床研究以寻求到最佳的治疗方法。对于结直肠癌根治术后发生的异时性肝转移患者，原发灶切除术后未接受过化疗或发现肝转移12个月前已经完成化疗的患者，可采用术前转化治疗，肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者如果有指征也可以直接切除肝转移灶。
5展望
结直肠癌肝转移具有相对良好的治疗敏感性及生物学行为，且肝脏的再生能力强，使得部分结直肠癌肝转移患者有可能通过手术达到治愈。对于接受转化治疗后手术切除的患者，在肝脏病灶切除后也应继续使用药物治疗，围手术期治疗时间一般不超过6个月(包括术前和术后)。接受术前转化治疗的结直肠癌肝转移患者需定时进行多学科会诊，防止延误最佳手术时间，并及时对患者的治疗方案做出必要的调整，从而最大程度地提高患者R0切除率，延长患者生存时间。目前结直肠癌肝转移领域仍有很多问题需要解决，随着新的化疗药物及新靶向药物的研发、上市，以及更多相关临床试验的开展，一定可以让更多的结直肠癌肝转移患者获得手术机会，提高患者的生活质量、延长患者总生存时间。
参考文献：
10黄忠诚，苏冀．结直肠癌肝转移的转化治疗策略．中华结直肠疾病电子杂志，2013，2(5):217－220．
13中国抗癌协会大肠癌专业委员会专家组．结直肠癌肝转移转化治疗中靶向药物合理应用的专家指导意见．中华胃肠外科杂志，2013，16(10):1000－1004．
作者:笪洁 孙玉蓓 潘跃银 单位:安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科