益生菌治疗炎症性肠病研究进程范文
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［关键词］炎症性肠病;益生菌;溃疡性结肠炎;克罗恩病
炎症性肠病是一种世界性流行病，专指病因未明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等，其发病率存在着明显的地域、种族差异，部分地区存在性别差异［1］。炎症性肠病在各年龄段均有发病，以20～39岁最为高发［2］。近年来，我国炎症性肠病的发病率也呈不断上升的趋势［3］。炎症性肠病的传统治疗方法包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、抗生素及免疫制剂等，但存在着价格高、安全性低、疗效差、无根治作用、病情易反复等缺陷，因此，迫切需要探索出相较于传统治疗更加安全有效的疗法。近年来，随着微生态学、遗传学及免疫学研究的不断进展，微生物制剂—益生菌作用于炎症性肠病的临床疗效逐渐被发掘，其有望成为炎症性肠病临床治疗的一大突破口。本文现就益生菌治疗炎症性肠病的研究进展作一综述。
1炎症性肠病的概念及流行病学特征
炎症性肠病主要涉及克罗恩病和溃疡性结肠炎。Saez-Lara等［4］将其定义为:一种由宿主肠道菌群免疫反应失调而引起的肠道慢性炎症。有研究报道，炎症性肠病的发生与肠道菌群、肠黏膜免疫、外界环境、遗传易感性有较大关联［5］。炎症性肠病的发病率在不同的国家、地区及种族之间，差异很大［1-2］。近年来，炎症性肠病的发病率在亚洲发展中国家不断上升，推测可能与医疗资源的缺乏有关;而在西方国家，其发病率一直处于较高水平，无明显波动。在大部分地区，溃疡性结肠炎的发病率高于克罗恩病;但在某些特殊地区，如加拿大，克罗恩病的发病率可与溃疡性结肠炎持平，甚至稍高。Ponder等［2］提出，炎症性肠病患者的性别分布相对均等;在亚洲国家，溃疡性结肠炎以男性患者居多，克罗恩病的男女比例无明显差异;炎症性肠病的发病年龄呈双峰分布，第一发病高峰为20～39岁，第二高峰为60岁左右。
2益生菌的概念及分类
1989年，Fuller［6］首先提出了益生菌的现代概念，即“益生菌是通过改善肠道菌群平衡而对宿主有益的活性微生物添加剂”。如今，对益生菌的定义则为“通过摄取足够的量，对宿主的身体健康能发挥有益作用的活的微生物”［7］。临床研究最多的益生菌是双歧杆菌和乳酸杆菌，粪肠球菌、某些非致病性芽孢杆菌及兼性厌氧地衣芽孢杆菌也有所涉及。益生菌现已广泛应用于各种胃肠道疾病的治疗中［8］;在免疫和心血管系统疾病等方面，益生菌也能发挥显著疗效。
3益生菌治疗炎症性肠病的作用机制
3.1益生菌可调节肠道菌群平衡
肠道菌群失衡是炎症性肠病发生、发展的重要因素之一［9-13］，在病理情况下，肠道菌群多样性下降，肠道细菌总数增加，致病菌(如大肠埃希菌、拟杆菌类等)总数也显著增加，双歧杆菌和乳杆菌类等有益菌比例明显下降且总数低于致病菌［1，9］。Shadnoush等［10］研究结果表明，炎症性肠病患者食用益生菌酸奶有助于通过增加肠道乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌、降低拟杆菌等致病菌来改善肠道功能，且炎症性肠病患者接受益生菌酸奶后，肠道菌群改善效果优于健康个体。益生菌可暂时在肠道定植，通过生成细菌素等抗菌物质，抑制致病菌的生长定植，同时减轻肠道毒性［11］。Coconnier-Polter等［12］发现，益生菌可通过产生乳酸，降低肠道局部pH，抑制肠道内具有毒力因子的微生物的生长，以此发挥抗菌作用，调节肠道菌群平衡。益生菌还可通过竞争肠上皮结合位点、肠腔内营养物质及定植空间来抑制肠道内致病菌生长［2，9］。Candela等［13］提出，双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可与肠道致病菌，如鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌H10407等，竞争Caco-2细胞层的结合位点，抑制肠道致病菌的生长。
3.2益生菌可增强肠道屏障功能
在活动性炎症性肠病中，肠黏膜发生炎症反应伴肠道屏障功能受损，益生菌可通过不同机制，改善炎症性肠病患者肠上皮屏障功能。益生菌可直接影响肠上皮细胞，恢复肠道黏膜屏障的完整性，减轻促炎细胞腔抗原刺激，并抑制肠黏膜炎症反应［14］。Kühn等［15］提出，白细胞介素-10基因缺陷的小鼠可发展为与人克罗恩病相似的慢性结肠炎。Madsen等［16］应用含双歧杆菌、乳杆菌等多种益生菌的复方制剂VSL#3干预白细胞介素-10基因缺陷的小鼠后，小鼠的结肠生理功能和屏障完整性正常化，黏膜分泌肿瘤坏死因子和γ-干扰素减少;同时，VSL#3还可分泌某种可溶性蛋白质因子，增强肠上皮屏障功能，抵抗沙门氏菌入侵。Krishnan等［17］发现，VSL#3可增加蛋白酪氨酸磷酸酶的蛋白水平和酶活性，修正跨膜电阻的减少，通过T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶依赖方式，降低γ-干扰素信号及其诱导的肠上皮屏障缺陷。因此，推测蛋白酪氨酸磷酸酶可作为益生菌恢复肠道屏障功能的治疗靶点。闭合蛋白和连蛋白-1是参与维护屏障功能的紧密连接蛋白。Srutkova等［18］研究发现，长双歧杆菌可保留葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠的肠上皮闭合蛋白和连蛋白-1的表达，降低肠上皮通透性，增强肠屏障功能。
3.3益生菌可减轻黏膜炎症反应
益生菌可通过调控炎症性肠病患者的细胞因子分泌水平，调节肠黏膜免疫，减轻肠道炎症活动，缓解临床症状。金丹等［19］将用从健康婴幼儿粪便中分离的双歧杆菌菌株进行预处理的Balb/c小鼠纳入实验组，将用4%葡聚糖硫酸钠溶液诱导急性炎症性肠病的小鼠纳入模型组，实验发现，实验组小鼠肠道派伊尔结细胞的白细胞介素-10mRNA表达水平及结肠黏膜细胞的白细胞介素-10分泌阳性细胞数均明显高于模型组，同时，肠黏膜炎症明显减轻，这说明益生菌可以刺激肠黏膜免疫系统，增强白细胞介素-10的分泌，减轻急性诱导炎症性肠病小鼠的肠黏膜炎性反应。益生菌还可以通过调节黏膜T细胞的平衡和活性，特别是刺激调节性T细胞群，抑制黏膜炎症活动。Kwon等［20］开发出一种含5株益生菌且具有强大抗炎特性的复合制剂IRT5，IRT5可下调Th1、Th2及Th17细胞因子水平，通过树突状细胞，高表达白细胞介素-10、转化生长因子-β、COX-2及吲哚胺2，3-双加氧酶，介导T细胞转化为Foxp3+Treg细胞，上调CD4+Foxp3+Treg细胞因子水平，延缓炎症性肠病的进程。肿瘤坏死因子-α是一种强效促炎性细胞因子，其在克罗恩病肠黏膜病变的发病中发挥重要作用。Borruel等［21］研究结果显示，干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌肠可抑制黏膜肿瘤坏死因子-α的释放，减少黏膜上皮层CD4细胞，这表明，部分益生菌可与肠黏膜免疫活性细胞相互作用，局部下调促炎性细胞因子水平，增强肠黏膜免疫功能。NF-κB与肠道炎症的发生密切相关，其可调控肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6等细胞因子。有研究报道，双歧杆菌可有效抑制肠黏膜NF-κB的活化，阻断NF-κB信号传导通路，减轻炎症反应［22-23］。
4益生菌在炎症性肠病治疗中的临床应用
4.1益生菌作用于溃疡性结肠炎
大量临床研究报道，益生菌及其制剂对于溃疡性结肠炎患者的活动期诱导缓解和缓解期预防复发均有一定作用［24-26］。Tamaki等［24］研究结果显示，接受长双歧杆菌治疗的溃疡性结肠炎患者的疾病活动指数、Rachmilewitz内镜指数及Mayo指数均较治疗前明显下降，而安慰剂组无显著改变，这表明，长双歧杆菌可有效促进活动期溃疡性结肠炎缓解。Kruis等［25］研究提出，口服尼氏大肠杆菌12周可促进溃疡性结肠炎症状缓解，其效果可与美沙拉嗪接近。Zocco等［26］研究报道，鼠李糖乳杆菌与美沙拉嗪缓解溃疡性结肠炎的效果无明显差异，且鼠李糖乳杆菌在延长溃疡性结肠炎无复发时间方面更具优势。
4.2益生菌作用于克罗恩病益生菌对克罗恩病是否有治疗作用仍备受争议。多项临床研究报道，益生菌对于克罗恩病活动期的治疗以及缓解期的维持的效果与安慰剂组无明显差异［27-28］。Fedorak等［28］将119例30d内行结肠切除吻合术的克罗恩患者随机分组后，分别给予多种益生菌复方制剂VSL#3和安慰剂进行治疗，90、365d内患者复发率差异无统计学意义，但接受VSL#3治疗的患者的肠黏膜炎症细胞因子水平明显下降。益生菌对于克罗恩病的治疗作用在部分临床研究中得到了体现［29-30］。Guslandi等［29］研究发现，布拉迪酵母菌联合美沙拉嗪治疗克罗恩病的复发率比单独应用美沙拉嗪显著下降。Fujimori等［30］选取10例无克罗恩病手术史的活动期克罗恩病患者开展临床研究，所有患者均表现为接受常规治疗后病情无缓解，给予这些患者大剂量益生菌结合益生元治疗，在整个研究阶段，患者可以自由调整益生菌和益生元的摄入量，治疗后，7例患者的临床症状得到改善，其中6例得到完全缓解，1例为部分缓解，其余3例无反应，且在整个治疗过程中，患者无不良反应出现，因此，认为大剂量益生菌结合益生元治疗可安全、有效地缓解活动期克罗恩病患者的临床症状。
5总结与展望
益生菌在炎症性肠病治疗中具有很大潜力，其在调节肠道菌群平衡、增强肠黏膜屏障功能、调节肠黏膜免疫等方面发挥着重要作用。对于常规治疗效果不理想且极易产生不良反应的炎症性肠病患者，益生菌治疗作用的发现无疑是炎症性肠病临床治疗领域的一个突破和希望。今后应进一步开展针对性临床研究，深入探讨特定益生菌的作用机制，明确不同类型炎症性肠病患者在发病不同阶段的最佳益生菌品种选择、治疗剂量及疗程把控，以提高益生菌对于炎症性肠病的临床疗效。
作者：刘心意；孔桂美；钱锋 单位：扬州大学医学院