论中医药肿瘤研究进展范文

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一、乳腺癌发生、发展过程中肿瘤微环境发挥的作用

1．肿瘤微环境的含义:如前所述，是在肿瘤的生长过程中，肿瘤微环境是由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞与细胞外基质共同构成的，关系到肿瘤发生与发展的局部稳态环境。为肿瘤的侵袭与转移等提供了必要的物质基础［12］。组织中的间质细胞在肿瘤微环境中，会被肿瘤细胞转化，在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子及基质降解酶，通过抑制免疫反应、诱生新生血和孕育肿瘤干细胞等方式促进肿瘤发展。肿瘤微环境对肿瘤起到保护和促进的作用，使人们开始尝试改变肿瘤微环境“土壤”以阻止肿瘤细胞“种子”活性的治疗方法。乳腺癌肿瘤微环境内除肿瘤细胞外，还含有成纤维细胞、脂肪细胞、大量的造血细胞，包括淋巴细胞、白细胞，以及构成肿瘤新生血管壁的内皮细胞等相关细胞，肿瘤微环境以何种手段募集了各种有利于血管生成的物质，都成为了研究热点。这些细胞在乳腺癌的发展和转移过程中发挥了重要作用。肿瘤微环境在乳腺癌发生、发展、转移和治疗中的作用机制还不甚明确，如何通过调控微环境来有效控制乳腺癌的发生和发展，将是今后乳腺癌研究的重要领域。

2．诱生肿瘤新血管:乳腺癌是一种血管高度依赖性的实体肿瘤，乳腺癌生长到2mm3时即需要瘤内血管生成，否则肿瘤将处于休眠状态。血管系统异常是肿瘤微环境紊乱的重要诱因之一，而肿瘤微环境中的细胞外基质又与肿瘤复发和转移的关系十分密切，深刻影响着肿瘤的恶性程度以及患者的预后与生活质量。肿瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的双重调节，肿瘤微环境中的细胞外基质组分与组织间质细胞均可增加促血管生成因子的生成和减少血管生成抑制因子的分泌，为肿瘤新血管生成创造有利条件。肿瘤微环境低氧、低pH(氢离子浓度)值和高压等特点，使其中产生大量生长因子、蛋白水解酶、各种趋化因子，增加了免疫炎性反应，为形成肿瘤组织代谢环境特有的生物学特征奠定了物质基础，有利于乳腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管形成，是乳腺癌发生恶变并转移的重要原因［13］。近来有研究发现，原纤维蛋白－1、丛生蛋白等抑制血管形成的基因，在肿瘤内皮细胞中均被沉默或表达大幅降低。许多研究利用共同培养的方式，在体外模拟肿瘤微环境对血管形成及内皮细胞的作用，发现内皮细胞在微环境中基因表达被修饰向利于血管方向发展［14］。异常的新生血管形成和肿瘤微环境紊乱，一方面提高肿瘤的恶性程度，促进肿瘤转移特性，抑制抗肿瘤免疫活性，另一方面也减少了抗肿瘤治疗的临床疗效。在这个过程中，异常血管系统是引起内环境紊乱的重要因素之一，研究表明，乳腺癌的发展及预后与肿瘤微血管密度(microvesseldensity，MVD)的发病率具有显着的相关性，用血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体抗血管生成治疗乳腺癌治疗是有较好效果，因此抑制肿瘤内血管生成已经是乳腺癌治疗的重要靶点。为此针对肿瘤新生血管的研究也日渐成为热点。

3．肿瘤微环境内免疫耐受:人体有一个复杂的免疫防御系统，在肿瘤发生过程中，人体的免疫系统，在产生肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞的同时，仍然会产生免疫耐受，促进肿瘤的发展。肿瘤微环境是免疫效应阶段的执行场所，在这个过程中涉及了众多因素。主要包括免疫抑制细胞与抑制细胞因子等。体内可能逐步会出现一些肿瘤播散和转移抗体的特异影响。有血清学相关研究发现:在多种肿瘤中都存在有特异性抗体，而且流失的肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen，TAA)与肿瘤逃逸可能有关。还有研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg(调节性T细胞)在乳腺癌肿瘤微环境中富集可能是导致乳腺癌免疫逃逸的重要因素之一;CD4+CD25+Foxp3+Treg、转化生长因子－β(TGF－β)和白细胞介素－10(IL－10)在乳腺癌发生、发展和转移过程中发挥重要作用［15］。细胞因子作为癌基因的起始因子或启动子来提高他们的表达。如活化的细胞核因子(NF－κB)是一种转录因子，也是炎症反应与肿瘤发生发展的桥梁，极有可能与肿瘤细胞逃离程序性的死亡相关［16］。肿瘤免疫耐受在肿瘤发生与转移过程中是一个关键环节，也是导致乳腺癌复发和难以治愈的重要原因之一。肿瘤细胞及其间质细胞构成的免疫抑制微环境为肿瘤的免疫逃逸提供了重要条件，同时也为靶向肿瘤微环境，以恢复肿瘤免疫反应来治疗乳腺癌提供了新机遇和切入点。

4．乳腺癌发生肺转移的机制:肿瘤的生长和转移是一个复杂的多步骤生物学行为过程，在相当大程度上依赖于肿瘤血管生成。目前的研究认为，血管内皮细胞生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中作用最强、特异性最高的促血管生长因子［17］，对肿瘤微环境基质血管形成及肿瘤生物学行为均等有非常重要影响。VEGF又称血管渗透因子，是具有高度特异性的血管内皮细胞刺激因子，与相应的受体(VEGFR)结合，刺激血管内皮细胞增殖，更重要其可以促进血管内物质外漏至肿瘤组织中，为肿瘤新血管生成以及一些基质形成提供了来源，进而为乳腺癌的转移和浸润奠定了生物学基础。大量研究表明，VEGF的高表达几乎在所有恶性肿瘤组织中都出现，但在周围的正常组织中只有非常低水平甚至并没有表达，可见其特异性较高［18］。大量的研究表明实体瘤的生长和转移依赖于VEGF诱导的血管新生;另一方面局部高表达VEGF又可以在缺血部位诱导新血管生成，恢复血流供应［19］。与乳腺作为相邻脏器的肺脏组织中除血运丰富外，还存在诸多信号通路与VEGF的高表达相关，由此，针对这些通路与肿瘤微环境的相关研究也日渐兴起。因此，采用抗肿瘤血管形成的治疗策略已在抗癌治疗中初见端倪，今后仍应在机制研究方面深入一步，为推广中医药抗肺转移提供科学依据。

二、以肿瘤微环境为靶标的中医药治疗现状

1．中医基础理论对肿瘤微环境的认识:传统中医理论认为，在正气亏虚、脏腑功能失调的基础上，外邪与机体内部的病理产物如痰、瘀互结，从而导致了癌症发生。但是肿瘤的生长、转移特性又说明肿瘤本身和痰、瘀、毒、虚等存在着本质不同。因此，一些学者提出了“恶气起”是肿瘤的关键环节的假说。这个假说是根据《灵枢•水胀》:“寒气客于肠外，与卫气相搏……恶气乃起，息肉乃生。”论述提出的。推断肿瘤的“恶气起”是其发生的必备病理状态及关键环节［20］。恰巧这一假说的描述与肿瘤微环境十分吻合，亦有越来越多的学者以此入手治疗肿瘤，张葛和花宝金［21］认为在肿瘤治疗过程中应以中医理论为基础，加强直接控制肿瘤细胞并兼顾局部炎性微环境的治则治法;李卫东和花宝金［22］提出以现代肿瘤微环境概念与中医整体观念有机结合，笔者认为从中医外科学角度可以与局部辨证相结合，具有重大理论创新价值，为治疗肿瘤提供了新的思路。

2．从肿瘤微环境入手是抑制乳腺癌进展的关键环节:传统的乳腺癌化疗是直接针对肿瘤细胞本身，大部分化疗药物的靶点都是肿瘤细胞，进而出现了耐药、免疫力下降等诸多问题。随着分子生物学的发展，关于乳腺癌肿瘤微环境的研究日渐深入，针对乳腺癌微环境的治疗在体外研究和动物实验中取得了显著的治疗效果，我们有理由可以相信在不远的将来，肿瘤微环境将是一个治疗的重要切入点。(1)克服肿瘤免疫耐受与免疫逃逸:随着对肿瘤微环境免疫反应研究的深入，肿瘤免疫治疗已成为一种极为有效的阻止乳腺癌复发与转移的重要方法。肿瘤微环境作为免疫效应阶段的执行场所，其内的诸多因素均参与了这一过程。张林［23］在其研究中，以小鼠巨噬细胞系RAW264．7细胞为研究对象，采用血清药理学的相关方法，在体外实验水平上观察参芪扶正注射液，对化疗药物所造成免疫抑制的减毒作用，为临床应用提供理论依据。刘欣燕［24］研究发现，青蒿琥酯和氧化苦参碱均可显著下调L929肿瘤细胞对所测小鼠脾细胞6项免疫功能指标:刀豆素A(ConA)诱导转化、天然杀伤细胞(NK)杀伤及CD4+、白细胞介素－2相关受体(IL－2Rα)、CD3ε+ζ+和CD3ε－ζ+表达的免疫抑制作用，实现逆转免疫抑制。张玉人［25］通过实验证明，中药扶正解郁方可以抑制小鼠炎性乳腺癌生长、抑制减缓髓系抑制性细胞(MDsc)激量增殖，降低白细胞介素－6(IL－6)、一氧化氮(NO)水平，减缓CD8+T细胞凋亡的作用，以维持、提高机体免疫功能，提高生活质量并延长生存期。(2)兴起的乳腺癌干细胞研究:乳腺癌具有侵袭性和难治愈的特点，治疗后仍有可能复发或转移，而其起源、复发与转移的真正原因可能与存在于肿瘤内的极少数具有干细胞特性的细胞，即乳腺癌干细胞(breastcancerstemcells，BCSCs)。就目前研究状况看，针对乳腺癌干细胞的研究处于初期阶段，无论是现代医学还是中医药研究都将其视为发展的热点。张英［26］研究发现，氧化苦参碱可以在体外抑制MCF－7细胞系中肿瘤干细胞样细胞(SP细胞)的增殖，且具有一定的特异性地、剂量依赖，减少SP细胞百分比，降低其自我更新能力，这表明了氧化苦参碱有可能成为清除肿瘤干细胞的靶向药物。有研究验证五种扶正类抗癌中药(人参、黄芪、当归、灵芝、天门冬)对人乳腺癌干细胞CD44+CD24''''亚群成瘤性的影响，发现五种扶正类抗癌中药，均能有效延长人乳腺癌干细胞亚群(CD44+CD24－)成瘤时间，并且还可有效抑制肿瘤的进一步生长;有效降低人乳腺癌移植瘤裸鼠血清中免疫因子TNF－α的浓度，提高血清IL－2的浓度;同时还可有效降低移植瘤组织中CD24mRNA与CD44mRNA的表达，进一歩提升了中医药抗癌作用研究的水平和深度［27］。从以上的研究可以看出，乳腺癌干细胞与肿瘤微环境关系极为密切，笔者所在的课题组亦展开此方面的研究，通过微球体以富集乳腺癌干细胞，以中药组分粉防己碱与三氧化二砷进行干预，以期寻找到新的更为有效的针对肿瘤干细胞的中医药治疗方法，并进一步明确其多靶点机制，丰富中医药的现代化研究。

3．中医药抗血管生成治疗的进展:肿瘤微环境作为支持肿瘤细胞迅速增殖的功能单元，为肿瘤组织提供充足的营养与氧气，而肿瘤血管是肿瘤组织主要的养分运输通道。因此，肿瘤微环境对肿瘤新生血管形成具有诱导调节作用，许多学者以肿瘤微环境来干预肿瘤血管的生成，进而实现对肿瘤的治疗与控制。乳腺癌是一种肿瘤血管高度依赖的实体肿瘤，很对其血管生成的研究非常多，有中药单体类、中药复方干预等多各层次。李桃花［28］研究发现，粉防己碱可以抑制MCF－7裸鼠移植瘤生长，同时与下调VEGF蛋白表达而抗肿瘤新生血管形成有关。此类关于中药单体的研究还有人参皂苷Rg3［29］、麝香酮［30］、红景天［31］与姜黄［32］等。另一类研究以中药复方干预［33］，以证明其多靶点治疗，如乳岩宁方干预后，可以使MCF－7荷瘤裸鼠MVD下降、荷瘤裸鼠血清中EGF/VEGF表达下调，得到结论乳岩宁方具有抑制乳腺癌血管生成作用，对MCF－7荷瘤裸鼠乳腺癌具有多靶点治疗作用［34］。

4．中医药治疗乳腺癌肺转移的进展:肺转移为乳腺癌最常见转移脏器，占所有转移的半数以上。从中医的脏腑经络理论看，与乳房密切相关的足阳明胃经、足厥阴肝经经络与肺脏都相连系;从五行生克理论来说，乳房属肝属胃，肝为木，土病传金，母病及子，使肺脏受累。肝强则肺弱，木反侮于金，即为肝木刑金，也可能出现肿瘤的肺脏转移。同时中医认为，肺又为“水之上源”，为“贮痰之器”。若失宣肃，则易成为痰湿停留之所。肿瘤多为痰毒之邪，同气相求，因此“贮痰之器”的肺易成为乳腺癌的转移之所［35］。刘玲琳和刘胜［36］在肺转移方面，经过实验研究得出，与乳移平单方比，乳移平配伍桔梗后可进一步抑制乳腺癌肺转移的发生、发展，其作用机制可能通过调节趋化因子CXCL12/CX-CR4生物学轴及癌基因HER－2实现。

三、小结

Folkman于1971年首次提出“肿瘤生长和转移在很大程度都依赖于肿瘤新血管的生成”概念，后期该学说得到大量学者的认同和实验结果证实。近年来研究发现，针对VEGF及其信号传导途径的抗新生血管治疗，能直接抑制肿瘤血管生成并进一步破坏肿瘤血管。笔者以中药单体粉防己碱对裸鼠乳腺癌移植瘤进行干预，观察其对VEGF表达的影响，发现其对乳腺癌复发转移，尤其是病死率较高的肺转移有明显抑制作用，从实验结果我们可以明显看到粉防己碱作用4周后VEGF的表达量较空白荷瘤鼠明显降低。综上所述，中医药对乳腺癌肿瘤微环境及新生血管的干预是行之有效的治疗手段，在未来的科研研究与临床观察中都有这非常好的前景，在此基础上，将继续关注这一领域的研究，完成更为深入的研究与探索。中医学一贯认为，肿瘤是局部“瘤体”属实，肿瘤细胞生长失控，属“阳盛”范畴，整体“人体”属虚，虚实夹杂、阴阳失调的全身性疾病，笔者认为中医外科学中所提出的局部辨证也适用于乳腺癌的辨证，通过局部辨证与全身状况相结合，实现局部与整体、主症与次症相互兼顾，使得在中医理念支持下的综合治疗得以发展，造福于广大乳腺癌患者。虽然目前开展的靶向治疗药物存在有效率低、副作用、价格高等局限，这恰恰推动了素有“简、便、廉”之称的中医药抗肿瘤的壮大，中医药治疗能够有效的全面改善与调节患者的躯体症状，具有整体、多靶点的疗效特点，出现了国内外学者争相研究的现状。中医药防治乳腺癌复发与转移的研究是一项热门学科，要发挥现有的各种治疗手段，掌握好扶正与祛邪的关系，即补益类中药(生物免疫增强剂)与活血解毒散结类中药的相互关系;着眼于提高机体免疫功能，恢复机体正常免疫反应，改善血液高凝状态及微循环障碍，减轻组织水肿，控制血栓形成，增强抗肿瘤中药直接抑杀癌细胞的作用。积极地应用扶正培本与清热解毒相结合，兼以活血化瘀、化湿利水、软坚散结、以毒攻毒等法。中医药治疗肿瘤转移的优势存在着极大的关系，中医强调整体调节，通过调动机体的免疫机制，这些癌细胞便成为日后转移消除体内残留的致病因素，以达临床治愈之目的。因此应用中药治疗肿瘤转移具有一定优势。虽然抗转移的机制探讨有许多困难，但从事这方面的研究，充分发挥中医学优势防癌抗癌意义重大而深远。

作者：樊英怡李倩梁晨裴晓华单位：北京中医药大学北京中医大学第三附属医院