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《癌症进展杂志》2016年第6期
摘要：
目的探究Ki-67抗原与细胞周期依赖性蛋白激酶8（CDK8）在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变中的表达和临床意义。方法选取宫颈癌患者64例，宫颈上皮内瘤变（CIN）患者138例，并对其进行分级分期，同时选取正常妇女宫颈组织50例，运用免疫组化方法检测所纳入研究病例宫颈组织Ki-67抗原与CDK8的表达水平。结果Ki-67与CDK8在正常宫颈、宫颈癌、CIN中的阳性率比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；Ki-67与CDK8在宫颈癌各分化程度间，各临床分期间的阳性率比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；Ki-67与CDK8在鳞癌中的阳性率与腺癌比较，及在有无淋巴结转移宫颈癌中的阳性率比较，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。结论Ki-67抗原及CDK8与宫颈癌、CIN的病变程度存在一定的关系，检测其表达水平和强弱可能有助于预测宫颈高度病变的转归。
关键词：
宫颈癌；宫颈上皮内瘤变；Ki-67抗原；CDK8
宫颈癌是全球范围内具有高度危害性的女性生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌，且随着时展，宫颈癌患病年龄愈趋低龄化，且每年因宫颈癌死亡的患者数量也在逐年上升。宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasias，CIN）是一组与宫颈浸润癌联系紧密的癌前疾病的统称，其包含了宫颈不典型增生和宫颈原位癌，根据细胞增生异常的程度可分为高度CIN和低度CIN，临床上可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[1]。细胞周期依赖性蛋白激酶8（CDK8）在上皮组织的肿瘤中分布较广，其表达与宫颈上皮细胞分化程度有关，而增殖细胞核抗原Ki-67是一种与细胞周期相关的蛋白质，并且是一种与DNA结合的蛋白，参与细胞的有丝分裂，是区别正常细胞和肿瘤细胞增殖状况极为重要的一项指标[2]。本研究应用免疫组化方法检测CDK8和Ki-67的表达水平和强度，探讨这两种物质的表达与宫颈癌、CIN的关系及临床意义，具体结果报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
病例来源于孝感市中心医院2011年10月至2014年8月收治的宫颈癌患者64例及CIN患者138例。纳入标准：①宫颈癌的诊断、临床分期及病理分型均符合《2012NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第二版）》[3]中的标准；②CIN的诊断及分级符合2013年美国阴道镜及宫颈病理协会对CIN的诊断分级标准[4]；③全部患者进行宫颈部位病理取材前都未施行放、化疗及生物与免疫治疗；④相关操作均获得患者知情同意，并签署知情同意书。同时选取妇产科因子宫肌瘤等良性疾病行子宫完全切除术，且病理检查证实无其他宫颈疾病妇女的正常宫颈上皮组织50例作为对照。CIN患者中病变程度为Ⅰ期34例，Ⅱ期48例，Ⅲ期56例。宫颈癌患者中发生淋巴结转移18例，未发生淋巴结转移者46例（64排CT下行全盆腔增强扫描判定淋巴结是否转移）；鳞状细胞癌49例，腺癌15例；Ⅰ期17例，Ⅱ期22例，Ⅲ期13例，Ⅳ期12例；低分化20例，中分化29例，高分化15例。
1.2试剂
采用SP免疫组化试剂盒（通用）（北京北瑞达医药科技有限公司，型号规格：wi83516），Ki-67鼠抗人单克隆抗体（上海研生实业有限公司），CDK8鼠抗人单克隆抗体（北京万域美澜科技有限公司），兔抗人β-actin多克隆抗体（上海科兴生物科技有限公司）进行实验。
1.3实验方法与阳性结果判定
对全部研究对象的宫颈上皮组织进行病理标本采集，并送病理科封蜡切片，严格依照试剂盒说明书所述步骤进行免疫组化实验。Ki-67抗原以细胞核出现红褐色着色时判定为阳性细胞；CDK8以细胞核中呈现棕黄色着色时判定为阳性细胞。片中阳性细胞判定方法：每张切片在400倍光学显微镜下随机选取5个视野，视野中出现阳性细胞的数量未超过总细胞数的25%者为0分，视野中出现阳性细胞的数量超过总细胞数的25%且小于50%者为2分；视野中出现阳性细胞的数量超过总细胞数的75%为3分。细胞核着色度的判定：未发现染色者为0分，出现淡黄（CDK8）或淡红色（Ki-67）者为1分，出现棕黄色与黄色（CDK8）或红褐色（Ki-67）者为3分，着色深浅介于1分与3分之间者判定为2分。总阳性评分=阳性细胞出现率评分×着色度评分。≤1分者为阴性，2分或3分者为低阳性，4分或5分者为中阳性，6分者为强阳性。评分≥2分者视为该病理切片阳性表达，阳性表达率等于出现阳性表达的病例数与总受试对象数比值的百分率[5]。
1.4观察指标比较分析
Ki-67与CDK8分别在宫颈癌、CIN及健康宫颈组织中的表达情况，并比较分析Ki-67与CDK8分别在宫颈癌不同病理类型、是否存在淋巴结转移、不同分化程度及各临床分期中的表达情况。
1.5统计学方法
使用SPSS18.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，以P﹤0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1Ki-Ki-67与CDKDK8分别在各组织中的阳性表达情况比较
Ki-67与CDK8分别在正常宫颈、宫颈癌、CINⅠ期、CINⅡ期、CINⅢ期中的细胞阳性率不同，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）
2.2Ki-Ki-67与CDKDK8分别在不同宫颈癌分化程度中的表达情况比较
Ki-67与CDK8分别在低、中、高各分化程度的宫颈癌中的表达不同，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）
2.3Ki-Ki-67与CDKDK8分别在不同宫颈癌临床分期中的表达情况比较
Ki-67与CDK8分别在宫颈癌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各临床分期中的细胞阳性率依次上升，且各期差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）
2.4Ki-Ki-67与CDKDK8在不同病理类型及淋巴结转移与否宫颈癌中的表达比较
Ki-67在鳞癌中阳性率为89.80%（44/49），腺癌中阳性率为66.67%（10/15），差异有统计学意义（χ2=4.66，P﹤0.05）；CDK8在鳞癌中阳性率为87.76%（43/49），腺癌中阳性率为60.00%（9/15），差异有统计学意义（χ2=5.81，P﹤0.05）。Ki-67在淋巴结转移宫颈癌中的阳性率为94.44%（17/18），在不存在淋巴结转移宫颈癌中的阳性率为71.74%（33/46），差异有统计学意义（χ2=3.90，P﹤0.05）；CDK8在淋巴结转移宫颈癌中的阳性率为94.44%（17/18），在不存在淋巴结转移宫颈癌中的阳性率为69.57%（37/46），差异有统计学意义（χ2=4.46，P﹤0.05）。
3讨论
目前，随着现代社会生活节奏的不断变快与女性在工作中的竞争压力逐渐增大，女性发生宫颈癌概率正在缓慢上升，我国是宫颈癌的高发区，每年新出现的宫颈癌患者超过10万人，占女性每年新出现恶性生殖系统肿瘤近80%[6]。宫颈癌发病原因可能与多个性伴侣、过早进行性生活、早育及人类乳头瘤病毒（papillomavirus，HPV）感染等有关，病理分型以鳞状细胞癌为主，其次为腺癌[7]。由宫颈疾病发展到宫颈癌是一个渐进性、持续性过程，其从癌前病变进展至宫颈浸润癌需要近十年时间，其中CIN存在较大概率进展为宫颈癌，而CINⅢ期在临床上被视为宫颈癌的癌前病变，临床上常根据阴道出血症状或子宫颈病理切片异常发现及确诊[8]。CIN的致病因素较为广泛，最为常见的是HPV感染，其中CINⅠ期主要由HPV6感染所致，而CINⅢ期主要由HPV16及HPV18感染所致，还有一些易增加HPV易感性的微生物感染、免疫缺陷等因素[9]。因宫颈癌的危害性极大，严重影响了患者的生存质量，且由于CIN的发生发展与宫颈癌的发生发展及浸润转移存在较大的关联，故研究观察与二者起因、发展有密切联系的指标，对于宫颈癌的早期防控、诊断、治疗及其预后情况具有重要临床意义。
CDK8是细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）家族中的一员，其在宫颈上皮组织中的表达情况与CIN及宫颈癌的发生发展密切相关，观察CDK8在宫颈上皮组织的表达水平能够较好地预防与指导宫颈癌的临床治疗，进而使宫颈癌的发病率大幅降低[10]。Ki-67是人细胞核于细胞周期增殖期分泌的一种特异性抗原，其能够有效地反映组织细胞群的增殖活性，且在CIN及宫颈癌中表达水平与病情的进展相一致，现今已被广泛应用于临床对宫颈癌及其癌前病变的筛查，并常用于评价肿瘤的分化程度及癌症放疗与化疗的治疗效果[11]。
本研究结果显示，Ki-67与CDK8在正常宫颈、CIN、宫颈癌组织中的阳性率差异均有统计学意义（P﹤0.05）；CDK8与Ki-67在宫颈癌中的阳性率随着分化程度的降低，阳性率也依次下降，各分化程度间比较差异均有统计学意义（P﹤0.05）；Ki-67与CDK8在鳞癌或已发生淋巴结转移宫颈癌中的阳性率高于腺癌和未发生淋巴结转移者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。这与刘安丽和贺生[12]对Ki-67在宫颈鳞癌及CIN组织中表达的研究结果及李贞等[13]对CDK8在宫颈癌及CIN中表达的研究结果相一致。Gurda等[14]报道，Ki-67在低分期I型子宫内膜癌与内膜分化较好的子宫内膜癌患者中阳性表达率比较，差异有统计学意义。本研究结果显示，Ki-67在宫颈癌中的阳性率随着分化程度的降低而降低，与其报道相似。Seo等[15]对结肠癌患者CDK8表达情况分析发现，CKD8表达率与患者的预后程度相关，其表达越高预后越差。因此，我们可以推断CDK8也可以作为评价宫颈癌预后的指标之一。结合本研究及国内外学者的观点可以推测，在宫颈上皮表达的Ki-67和CDK8与CIN和宫颈癌的发生及病变严重程度由浅至深逐渐发展的过程有一定的关联，但仍尚需研究证实。
4结语
综上所述，宫颈癌发展过程是一个有多级因子作用的复杂过程，但本研究属于小样本研究，且根据各因素分组后各组病例数较少，从而有可能造成统计学上有所偏差，因此尚需要大样本量研究证实。
参考文献：
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作者:胡利霞 涂雪松 陈玉环 李枫 单位:孝感市中心医院