应用型计算机辅助药物设计教学变革范文

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摘要：作为一门综合性交叉学科，计算机辅助药物设计(CADD，ComputerAidedDrugDesign)对于拓宽药学本科生的学术视野，提高学生对知识的综合应用能力具有重要作用。大数据和“互联网+”的迅速发展，使CADD课程面临新的机遇和挑战。针对CADD课程特点，在教学中强化应用型、信息化特色CADD课程建设，让药学专业本科生能够快速入门并学以致用，促进创新型、研究型药学人才的培养。

关键词：计算机辅助药物设计;应用型;信息化;教学改革

基因组、蛋白组学的高速发展促使大数据和精准医学时代的到来，微观世界(分子/原子水平上)的药物研究是药学领域不可或缺的研究内容。作为一门广泛涉及理工医的交叉学科，计算机辅助药物设计(ComputerAidedDrugDesign，CADD)能从微观世界、分子水平揭示药物作用机理［1］，并据此进行创新药物研究，成为推动医药领域向纵深发展的重要力量。针对CADD课程知识交叉、理论抽象、发展迅速、入门困难等特点，笔者着眼于CADD高速发展的现状，保持与时俱进的教学思路，结合多年的教学实践，探讨大数据时代CADD教学如何改进课程教学，快速实现教学目标，充分提高药学生的创新能力，以适应社会对创新型、研究型药学人才的需求。近年来的教学实践证明，笔者采取的教学方法确实能让学生快速掌握CADD各种方法，达到学以致用的目的。

1CADD课程特点及现状

CADD是随着计算机技术的发展而诞生的广泛交叉理学、医学、数学的应用性学科，其内容繁杂，理论抽象。在后基因组时代的今天，诞生了海量的数据信息，极大地充实了CADD的数据来源。计算机技术的发展使新技术、新方法(如深度学习等人工智能方法)不断涌现［2］，网络存储及专业数据库建设也有了空前的发展。而药学生的数理知识薄弱，知识面狭窄，导致学生在学习时入门困难。合理运用这些信息和先进技术，将医药学的研究推进至分子/原子水平，符合新时期精准医疗的大趋势，必将加速药物的研发过程。因此，如何让学科背景相对简单的药学生在最短的时间内掌握CADD的基本思路和主流方法，充分发挥CADD在药学研究各个领域的应用，成为医药院校CADD教学的首要目标。在近年的教学过程中，笔者尝试以下教学改革策略，提高CADD的应用和信息化程度，达到学以致用的目的。

2CADD教学改革策略

2.1整合网络和相关数据库资源，实现CADD基础知识的信息化，解决学生知识面狭窄的问题大数据时代的海量信息使药物研究的可用信息呈爆炸式增长，掌握获取信息的方法和途径对于药物研究至关重要［3-4］。本科生几乎每人都有个人电脑和移动终端，专业公众号推广的科普文章加速了知识和信息的交流传播，教师可引导学生充分利用网络资源，获取药物研究的有价值信息，提高学生自主获取知识的能力。化学信息方面［3］，了解化学信息的组织、管理、检索和使用。与药物研究相关的主要有分子结构的描述方法(图形、分子式，指纹图谱等)、分子结构的存储格式(sdf，mol，mol2，cdx，smiles等)、分子性质的计算方法(分子量、脂水分布系数)及软件等相关知识，这些信息最主要的组织和管理方式就是数据库。例如，Chembl数据库收录了针对一万多个靶点的两百多万个化合物，包含135万条生物活性信息。Pubchem数据库收录了约五千万条化合物结构等信息。引导学生学会使用化学专业软件Chemoffice，提高学生综合运用化学信息的能力［5］。生物信息学是随着基因组科学的发展诞生的新兴学科，在教学过程中笔者着重普及与药物研究相关的内容。比如蛋白质晶体结构数据库(PDB)是基于结构的药物设计的基础，教师须教会学生学会检索数据库，有效提取Pdb数据库中的信息(蛋白质的序列信息、蛋白质的结构信息、小分子与受体之间的相互作用信息等)，并结合分子对接所需，学会使用Pymol、VMD等分子显示软件，引导学生自行学习使用这些软件多角度观察蛋白质结构，更直观地感受蛋白质的三维结构及活性位点［6］。另外许多研究小组给出了侧重点不同的各种靶点数据库(如潜在药物靶标数据库PDTD，可治疗靶点数据库TTD等)。如果没有蛋白质的晶体结构，需要同源模建，著名的网站NCBI提供各种序列比对的blast方法。随着系统生物学的发展，了解药物在体内的代谢过程，KEGG数据库在中草药的协同作用研究和多靶点药物设计及老药新用等领域都具有重要作用。通过上述信息化资源的系统整理，课堂上介绍这些跟药学研究密切相关数据库的检索与使用，学生可利用课后时间进一步了解、使用这些信息化资源。一方面培养学生利用专业网络资源的能力，扩大学生的视野，激发学生的学习兴趣;另一方面也为CADD方法学的教学奠定数据信息的基础。

2.2分专题讲解CADD各种方法的原理和使用，解决学生入门困难的问题CADD是一门工具性课程，内容繁杂，方法众多，而综合使用多种CADD方法才能真正辅助药物的研发。针对学生入门困难的问题，笔者采用科普CADD相关数理基础，再分专题讲解CADD的方法。相关数理知识(如QSAR研究中的回归分析、主成分分析、偏最小二乘法、支持向量机等和分子对接、药效团中的遗传算法等)是药学生的薄弱环节。对于这些计算机领域的概念，不需要学生深入理解各种方法，但需要了解相关基本概念，它们一般都嵌合于各种软件或网络服务器中，学生简单了解基本概念便可学会使用。要让学生明白化学、药学与这些算法之间的联系，如遗传算法与分子构象搜索如何结合起来，虚拟筛选与活性数值预测如何与数学模型中的分类和回归结合起来。这部分内容抽象难懂，笔者将课堂介绍与课后自学相结合，推荐学生充分利用专业学术论坛和科学网博客［7］，了解基本概念，理解分子或药物与这些算法之间的联系，实现算法初步了解，避免CADD方法介绍贯穿于传统药物设计方法的整个教学过程，导致学生兴趣缺失。为了实现CADD课程的应用性，培养学生学以致用的能力，根据主流的CADD方法，笔者搭建了多个药物设计平台:①基于化学信息学的虚拟筛选平台，包括基于机器学习(如SVM)的大规模虚拟筛选和基于分子对接和Clustering聚类分析的进一步筛选，可从基于配体和受体两个角度辅助药物的虚拟筛选研究;②活性化合物分子/原子水平上机理研究的平台，整合了分子对接和分子动力学研究的protein-ligand，protein-protein体系，能从微观角度揭示活性、耐药性等宏观药学现象，并据此辅助药物分子设计;③基于网络药理学的天然产物作用机制研究方法，可辅助天然产物的后期“湿”实验的开展及机理研究(需整合分子对接、数据库及Cytoscape软件)。根据上述平台开设不同的学生实验，可让学生更好地理解原理，掌握方法，达到学以致用的目的。针对每一种CADD的方法和实验平台，笔者还分别建立不同的学习小组，利用多种交流方法(QQ群，Web会议等)，加强师生交流，加强学生之间的交流。这种新型的学习方法，一方面有利于学生在讨论中自行解决问题，另一方面有助于培养学生的团队协作精神。通过理论讲解、实验练习、文献讲解CADD方法的应用、小组讨论等多个步骤，使学生充分理解每一种方法的原理和使用，引导学生多角度思考问题，发展以解决问题为导向的教学模式［8］，培养学生主动思考和学以致用的科学精神。

2.3利用免费软件，培养学生独立解决问题的能力虽然商业软件包功能丰富，操作方便，但因为费用昂贵、对硬件要求高等因素，不适用于大规模的实验教学。药物设计领域有很多免费的学术软件可利用。如分子对接软件Autodock、同源模建软件Modeller、支持向量机软件Libsvm、网络药理学软件Cytoscape等。这些软件从注册、下载、安装到使用，都可以在个人电脑上完成。鼓励学生充分利用免费软件，引导学生了解并使用这些软件，学生可以利用课余时间完成自己的工作。另外，这些软件都有详细的操作说明，便于培养学生的学习和独立解决问题的能力。鉴于药物设计软件新手学习困难的现状，教师可设置相关实验教学内容，引导学生掌握基本流程，然后布置课外作业，让学生在探索中完成作业。学生经历了软件从安装到使用到解决问题的全程训练后，独立思考和解决问题的能力就会得到较好的训练。

2.4设置案例教学，引导学生精读文献，深入理解CADD各种方法经过上述教学环节后，学生初步掌握了相关方法的原理和技术。为使学生能更深入地理解这些方法在新药研究中如何使用，达到学以致用的教学目标，笔者引入案例教学法。案例教学法以学生为主体，通过提出问题，精读文献，互动讨论，归纳总结，让学生全程参与其中［9］。在案例的选择上，笔者一般挑选新药发展史上具有代表性的药物研究［10］，如喹诺酮类药物环丙沙星的研发;或者与本课题组研究相关的正在进行临床试验或已批准的药物研发，如非小细胞肺癌的分子靶向药物ALK抑制剂Crizo-tinib和ROS1/ALK双效抑制剂Lorlatinib等。为跟进学科前沿和研究热点，推荐学生关注专业公众号(如药渡、X-mol等)，把近期精彩的药物研究故事搬进课堂，再引导学生精读相关文献，充分理解这些方法在药物研发过程中的作用。如权威杂志《美国药物化学》(J.Med.Chem)2017年1月刊登了嘧啶类PI3K抑制剂的研发，笔者在5月份将它选入课堂。该论文所使用的药物设计方法分子对接分子动力学，在笔者搭建的药物设计平台上都可以应用。基于结构的药物设计像显微镜一样，能在分子/原子水平上阐明药物的作用机制，让学生更好地理解个性化时代的精准医疗与精准药学。将科技故事的讲解与实验操作平台介绍相结合，学生不再感到药物设计学的方法遥不可及，没有实践的机会。结合不同的CADD方法，安排2～3次课时进行案例教学，令学生对CADD的方法和实践形成全局的认识，为开放课题的申报与实施打下基础。这种教学模式在教学内容上紧跟前沿，运用流行的“互联网+”和移动终端获取海量信息，不拘泥于传统的教学形式，将信息的获取融于平时，将信息的解读和知识转化融于课堂和课后，深受学生的好评。实践证明，这种方法大大激发了学生的学习兴趣，教学效果良好。

2.5开设开放实验，激发学生的探索精神，培养学生的科研热情根据药物设计的主流方法及所涉及的不同软件，结合本院教师的研究方向，设置以解决问题为导向的开放课题，结合设置的大学生创新创业训练课题，让学生根据兴趣和研究方法自行组队，自行挑选开放的课外科研课题。针对不同课题，邀请相关师生，建立不同的学习小组。利用本课程介绍的网络资源查询信息，了解课题;利用本课程的多种方法实施课题，解决问题，在实践中提高分析问题和解决问题的能力。在解决问题的过程中学会获取信息的能力、掌握基本理论和基础知识。这种方法能充分调动学生的积极性和自主性，大大激发学生的科研热情，并能培养学生基本的科研素养和团队精神。后期可通过实验验证，使学生多层次(分子水平、细胞水平、动物模型等)理解药物作用机制。同时，可利用多种交流方法［11］(QQ群，微信群，Web会议等)，加强师生交流，加强学生之间的交流，这种基于开放课题的小组讨论，顺应移动终端普及的现实，吻合CADD信息化的特征。不仅有利于学生在讨论中自行解决问题，而且有助于培养学生的团队协作精神。这些学习小组在具体的药物研究过程中又可重新组团，实现多种CADD方法的互通有无，令学生在最短的时间内学到最多的技术和方法，辅助药物研究。

综上所述，在信息化程度空前的今天，作为一门新兴的工具型学科，CADD课程信息量大、知识更新快、学生入门困难，笔者进行应用型信息化的计算机辅助药物设计课程改革，采用“边总结、边学习、边应用、边更新”的策略，将教与学的场地融入网络，将教与学的时间融于平时，随时随地获取信息，思考总结，学生能够时刻了解新信息和新技术，紧跟学科前沿。通过理论授课和实践操作相结合，学生自主学习为主、教师引导答疑为辅的教学模式，不仅解决了以往课堂教学枯燥乏味、教学效果不佳的弊端，而且调动了学生的主观能动性，全面提高学生的综合素质和创新能力。

参考文献

［1］郭宗儒．从精准医学谈药物设计的微观结构［J］．药学学报，2017，52(1):71-79.

［2］张燕，郑兴，虞佳，等．“互联网+”时代下的药物化学个性化教学实践［J］．广州化工，2017，45(14):188-189.

［3］江光奇．现代化学信息与实践———《化学信息学》课程教学法探索［J］．广州化工，2016，43(14)，259-260.

［4］孙潭霖，裴剑锋．大数据时代的药物设计与药物信息［J］．科学通报，2015，60(8)，689-693.

［5］孔德信，张红雨．生物信息学和化学信息学网络研究平台的构建［J］．2007，24(5)，693-698.

［6］劳兴珍．药物生物信息学的多媒体教学［J］．陕西教育(高教版)，2009(6):82.

［7］牛彦，雷小平，徐萍．将现代教育技术应用于计算机辅助药物设计教学［J］．药学教育，2010，26(6):54-57.

［8］叶德泳，周璐，李炜，等．以科研能力培养为导向的药物设计学课程教学创新与实践［J］．药学教育，2013，29(3):50-52．

［9］谢琼，李炜，叶德泳．案例讨论在创新型药物设计学教学实践中的应用［J］．药学教育，2014，30(4):40-43.

［10］伍小云，张嘉杰，李中皇，等．案例教学法在药物设计教学中的应用［J］．广州化工，2016，44(17):192-193.

［11］魏静，许珊，王伟玲．浅谈新兴交叉学科教学改革的探讨———以计算机辅助药物设计课程为例［J］．中国科教创新导刊，2011，7:21.

作者：田元新；张嘉杰；伍小云；张婷婷；万山河 单位：南方医科大学药学院