固体制剂生产工艺设计探究范文

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摘要：

原料的正确选择有助于制剂产品设计的顺利进行，而对原料的了解越透彻对于下一步的制剂工艺和处方设计越有帮助，所以原料性质的研究对于固体制剂工艺设计具有重要的意义。本文主要就固体制剂生产工艺设计的影响因素进行了分析。

关键词:

固体制剂；原料性质；物理性质；工艺设计

任何制剂的生产工艺设计都应基于科学的基础，根据大量的科学实验的数据进行持续的改进和完善，且从开始就应考虑到未来产业化生产的情况，设计的工艺应便于控制，具有较大的可操作空间范围，能满足持续改进提高产品质量的需求。影响固体制剂生产工艺设计的因素有很多，例如生产场地、设备限制，GMP的风险管理，人员健康因素，安全环保原因，原料性质等方面因素。原料的正确选择有助于制剂产品设计的顺利进行，而对原料的了解越透彻对于下一步的制剂工艺和处方设计越有帮助，所以原料性质的研究对于固体制剂工艺设计具有重要的意义。对于固体制剂的生产工艺设计而言，要根据原料的不同性质和将要设计的目标产品进行综合考虑来设计生产工艺过程的路线，例如API为难溶性药物时可以考虑使用流化床工艺提高产品的溶出速度。对湿热敏感的药物应考虑使用直接压片或者干法压片的工艺，避免工艺引起的产品讲解，收率降低。在固体制剂研究中原料的化学和物理性质对制剂的设计具有重要的影响，化学性质包括含量、有关物质、重金属、硫酸盐、残留溶剂、水分等，特别是杂质的控制应在固体制剂设计中充分考虑杂质水平的增加，例如同一化合物不同的晶型所具有的药理作用是不同的甚至是相反的，粒径的不同最终制剂的生物利用度也不同等，因此原料的物理性质和化学性质一样重要，特别是对制剂设计和临床生物利用度有影响的性质要进行控制和检测。以下主要分析讨论原料的物理性质对固体制剂工艺设计的影响：

1原料的吸湿性

如果制剂产品的原料吸湿性较强，工艺设计中应注意在制粒的过程中就应该控制环境的湿度，如果不控制操作环境的温湿度，原料的水分就会超标，最终导致成品的质量受到影响，造成成品合格率降低，因此此类原料在工艺设计中应对其操作环境进行监测控制，避免工艺过程中原料吸湿变化。

2原料容易受光线影响

部分原料可能光照对其质量有直接或潜在的影响，因此此类原料在工艺设计时应注意到该特性，在其生产过程或包装上要注意光线的使用，应该去一定的措施保护原料不受光线的影响。

3原料物理性质

对释放、溶出、均一性影响的讨论一些难容性原料的不同晶型或者粒径可能具有不同的溶解度，因此原料的物理性质会影响到将来做成制剂后的产品的释放溶出和生物利用度；另外原料本身结晶工艺改进后可能会产生不同形状的颗粒，例如混合时圆形颗粒就容易达到混合均匀的目的，但是长条状或者针状的结晶颗粒就不易混合均匀。由于上述的原料的性质都有可能影响到最终产品，因此商业化生产时API的性质一定要保证与用于临床试验批所使用的物料具有相同的性质（检测方法必须相同）。

4颗粒大小及其分布

颗粒大小可能具有不同溶解速度进而被机体吸收，所以有此现象的原料的粒径应进行处理保证每次粒径都在标准要求的范围内。当API在处方中比例较低时，粒径过大就可能造成API分布不均匀，但是也可以通过辅料的选择进行改善例如直接压片中选择与API粒径分布类似的混合减少API混合后再分离现象的发生。物料颗粒形状可能会影响物料大部分性质例如：密度、可压性等，特别是直接压片的固体尤其要注意每次使用的物料形状是否相似，这可能是批间差异的一个原因。

5颗粒表面性质

颗粒的表面性质也会影响物料的大部分性质，例如类似于颗粒的大小一样粗糙的颗粒就不如光滑的颗粒流动性好，许多物料本身会有许多内在的孔隙，内在的孔隙也会影响物料的吸收和溶解速度等，当这种性质在在制剂的溶出或者吸收中其主导作用时，就必须对物料的此种性质进行控制和研究。

6粉末及粉末流的粘连部分

原料具有一定的黏附性，物料本身容易聚集，对于此种物料应从制剂工艺设计时加以改进，比如采用湿法制粒工艺使API与其他辅料一块制备成流动性良好的颗粒。

7可压缩性

可压缩性是由物料很多其他性质决定的，比如密度，性质等等，虽然部分API本身可压缩性较差，但是可以通过处方中其它物料进行调节。固体制剂中压片，胶囊填充、滚压制粒等方面需要考虑，在这几个工艺过程中要保证物料始终具有较好的可压缩性，例如压片，压片机是快速旋转的，对于每个剂量来说压的时间很短，如果压缩不好就不能很快成片子就没有办法满足生产需要。此外不同物料厂家可能都符合同一质量标准例如药典，但是不同厂家生产的物料质检还是有一定差异的，不同的物料或者API可能会对最终制剂产品的质量造成影响。例如：微晶纤维素有很多种规格PH101、PH102、PH301等等，不同型号之间可能都能满足药典的要求但是他们之间还是有较大的区别的，PH101粒径约是PH102的1倍，相对于PH101来说PH102的流动性和可压性更好。

参考文献:

[1]中华人民共和国卫生部药品生产质量管理规范2010年修订

[2]国家食品药品监督局药品认证管理中心药品GMP指南口服固体制剂2011年8月版

[3]刘刚浅谈口服固体制剂在新版GMP下的工艺设计黑龙江科技信息2013年第26期

作者:董海燕 高环 单位:华北制药华胜有限公司