无菌冻干制剂车间工艺设计特点范文

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摘要：

首先介绍了无菌冻干制剂和细胞毒性抗肿瘤药物的特点，然后梳理了该产品生产工艺流程，在此基础上依据产品特性，对细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂车间工艺设计理念进行了分析研究。

关键词：

细胞毒性抗肿瘤药物；无菌冻干制剂；隔离器；废水；排风；工艺设计；特点

冻干制剂是指用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末。冷冻干燥（简称冻干）是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。冻干制剂的优点：（1）避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质不致变性；（2）所得产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性；（3）含水量低，一般在1%～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；（4）产品中的微粉物质比用其他方法生产少，污染机会相对减少；（5）产品剂量准确，外观优良。所以，凡是在常温下不稳定的药物，如干扰素、辅酶A及血液制品等，均需制成冻干制剂。然而，细胞毒性抗肿瘤药物具有其特殊性，一般在生物学方面具有危害性影响，可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿、肝肾系统的毒害，还有致畸或损害生育功能。由于其在人体内作用强度大，刺激性强，在发挥治疗作用的同时，也影响了正常细胞的生长繁殖。因此，常把细胞毒性抗肿瘤药物做成冻干制剂。

1无菌冻干制剂生产工艺流程

图1为细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂生产工艺流程框图。无菌冻干制剂生产工艺流程：原辅料分别经过浓配、过滤、稀配、除菌过滤等工序，等待分装。检验合格的包装材料（西林瓶）经理瓶、洗瓶、烘瓶（灭菌）传至灌装间，灌装操作在A级层流保护下进行。灌装完成后先进行半加塞，再冷冻干燥，产品在A级层流下进出冻干机，以保证产品质量，冻干后进行全压塞，再进行轧盖。轧盖工序完成后，进行灯检、包装工序。对于细胞毒性抗肿瘤药物，考虑在轧盖后增加瓶壁清洗工序。

1.1配制工序配制过程通常分为浓配、过滤、稀配，这是我国目前普遍采取的配液方式。浓配工序主要是加活性炭进行脱色和除热原；稀配工序主要负责控制药物含量、除微粒等。药液配好后，进行半成品测定，检测pH值、含量、色泽等，符合规定后，方可进行滤过灌装。配制系统多采取封闭式液体配制循环机组，机组主要由配液罐、输送泵、过滤器及各种管道、阀门等组成，可进行连续配制过滤。

1.2灌装工序灌装是将滤过经检查合格的药液，定量灌装到容器中，并进行半压塞，然后在A级保护下转运至冻干机内的过程。对于无菌冻干制剂，由于无法对成品进行最终灭菌处理，该类灌装操作必须在B级区背景下的A级区内进行，并且考虑到无菌生产工艺的特殊性，物料转移一般均需要防污染措施（如A级保护）。灌装工序是制剂生产的重要环节，要严格控制生产区的洁净度，防止污染。对于冻干制剂，需经瓶清洗、灌装、半压塞完成整个灌装过程，主要涉及的设备有胶塞清洗机、洗瓶机、隧道灭菌烘箱、灌装半压塞机等。

1.3冻干工序将制品放入冻干机内，依次进行制品的预冻，将冷凝器降温，抽真空；待真空度达到一定数值后（通常应达到0.1×105mPa以上的真空度），即可对冻干箱内制品进行加热；待制品内水分基本干完后进行第二步加温，这时可迅速使制品上升到规定的最高温度，进行解析干燥（二次干燥）；根据要求进行真空压塞或充氮压塞。压塞完毕后放气，直至达到大气压后出箱。冻干工艺对环境的要求：（1）B级背景下的A级：产品的灌装、半加塞，冻干过程中制品处于未完全密封状态下的转运，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运；（2）B级：冻干过程中制品处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密封容器内的转运和存放。

1.4轧盖工序轧盖的目的是轧紧瓶颈处已压的胶塞，从而保证产品在长时间内的完整性和无菌性。2010版GMP附录1（无菌药品）第十三条中增加了对于非最终灭菌产品轧盖的局部环境要求。轧盖操作：可以使用“无菌轧盖”工艺，即在B级背景下的A级中进行；也可以使用“洁净轧盖”工艺，即在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。压塞的完整性控制的程度越高，对轧盖环境的依赖程度就越低。

1.5瓶壁清洗工序与其他无菌冻干制剂相比，瓶壁清洗是考虑到细胞毒性抗肿瘤药物的特殊性增加的工序。主要是为了将可能附粘在西林瓶外壁的生物活性物质清洗干净，避免对操作环境和操作人员的不良影响。将轧盖后的西林瓶先用纯化水淋洗，再用压缩空气吹干，控制将生物活性物带到外包装区域。

1.6灯检、包装工序轧盖后的半成品进入灯检工序，对冻干产品的轧盖质量，瓶有无裂纹，装量差异、萎缩、异物，是否结焦等进行检查。对于不合格产品，标明品名、规格、批号等放在指定区域，检查合格的产品进入外包工序，分别进行封膜、装箱、印字、检验合格后入库保存。

2细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂车间工艺设计特点

根据这类产品特性，细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂车间的工艺布置需要考虑无菌工艺与生物安全两方面的因素，一般要求有单独的车间生产，避免交叉污染；单独的排风系统。既避免生产线上的交叉污染，还要避免其排出的风，不要污染别的生产线等。根据我院的设计经验，总结出以下几点工艺设计特点，以供交流。

2.1B级区人流采用回更、退更更衣模式传统工艺布置时，人员进出洁净区通过同一个更衣净化通道，生产人员进入洁净区并工作一段时间，会有某些生产物料和活性微生物吸附在洁净服表面。同时，人体也会产生一些脱落物。在人员通过同一个更衣净化通道退出洁净区时，如果与进入洁净区的人员相遇，退出人员脱衣时可能产尘，影响进入人员衣物的洁净度。为避免交叉污染，建议在进行工艺布置时，应采用回更或退更的更衣模式。半成品配制和分装冻干等（B+A）级高风险有毒区域布置退更，人员进入时与退出时的更衣净化通道完全分开，人员进入时通过缓冲、套洁净服进入，退出时通过缓冲、退更（脱套服）退出。回更、退更更衣模式能够最大限度地减小更衣程序所造成的交叉污染，同时保证非活性区域不受到活性区域的影响。

2.2物料采用单向流模式进行细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂生产车间的工艺布置时，建议采用物料单向流的布置理念，从而避免交叉污染，同时保证生物安全。物料单向流即生产车间物料流向实现单向流动。传统工艺布置的物料进入和废弃物运出为同一个物流出入口，并且清洗灭菌工序布置在生产区内，待清洗器具与清洗灭菌后的器具流线交错，交叉污染风险高。按物料单向流的理念，物料进出口应该分开，设置单独的进入通道和退出通道，进入的物料暂存、清洗、灭菌、使用与污物退出的路线尽量不碰面，避免交叉污染的风险。

2.3隔离技术的使用设计隔离器（RABS）一般有两种类型：无菌用途和生物安全式的。在细胞毒性抗肿瘤药物冻干车间使用的是兼有无菌用途的和生物安全功能的隔离器，作用是防止隔离器内有毒物料释放到隔离器外。该设备通常在正压下运行，有额外的安全措施（例如负压锁），在人员操作的部分，需考虑增加该部分的人员保护措施。其中，在灌装工序一般采用开放式隔离器（oRABS）；在冻干和轧盖工序一般采用封闭式隔离器（cRABS）。因为，一般情况下产品在液体状态下对环境影响的可能性小于产品在粉末状态下的，所以冻干及后续工序使用封闭式隔离器（cRABS）。操作者与A级无菌核心工艺相隔离，具体方式如设立非直接人工干预的屏障，且带有手套箱。无菌生产的时候，操作人员只能通过关键部位设计的手套箱进入，防止人员直接干扰无菌敞口区域所带来污染的风险。

2.4废水和排风的处理灌装区和冻干区的（B+A）级区域都是有毒区，在生产过程和清洗过程中必定会产生含有活度的废水。为保障生物安全，防止有毒区的活毒随污水逸出有毒区，设置废液灭活间。将每个有毒区的排水管道分别接入废液灭活间的灭活罐，经灭菌处理后方可同其他废水排入厂区污水处理站进行后续处理。排风经过高效过滤后排出，避免将生物活性物质散播到空气中去。

3结语

细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂对无菌生产工艺、生物安全防护、环境控制的无菌保证水平要求很高，对冻干制剂车间的设计应严格按照规范要求进行，最大限度地降低产品污染风险。本文结合以往项目设计经验，以2010版GMP要求为依据，对细胞毒性抗肿瘤药物无菌冻干制剂车间的工艺设计理念进行了分析研究，供大家参考借鉴。

［参考文献］

[1]卫生部令第79号.药品生产质量管理规范（2010修订）[S].

[2]国家食品药品监督管理总局.中华人民共和国药典（2015年版）第四部[S].

[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南[S].

作者：李红 杨勇 张瑞超 单位：中国航空规划设计研究总院有限公司