微乳在经皮给药系统中的作用范文

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《贵阳中医学院学报》2016年第5期

摘要:

微乳是一种新型的药物载体，具有热力学稳定性，能够提高药物溶解度和生物利用度等优点，具有优良的透皮特性，是目前透皮制剂研究的热点。本文主要从微乳的形成机理、促渗机制、组成成分的选择、制备方法及研究应用几个方面进行了综述。

关键词:

微乳;促渗;透皮吸收

现阶段对于经皮给药制剂研究存在最大挑战是药物有效成分或活性成分较难穿过皮肤角质层进入真皮，其次是药物溶解度和生物膜透过性差等。这些挑战限制了很多药物的研究开发，这无疑向药物制剂新剂型与新技术提出了挑战。目前，经皮给药研究手段主要有药物经离子导入、电致孔、超声波等，还有将药物研制成微乳制剂、脂质体等新剂型给药者。微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的一种透明或半透明的、低黏度、各相同性且热力学稳定的溶液体系。从结构上可分为油/水(O/W)型、水/油(W/O)型及双连续型［1］。作为新型透皮给药载体具有以下特点:(1)增加难溶性药物的溶解性、稳定性及透皮量［2］;(2)可避免某些药物胃肠道和肝脏首过效应，长效缓释微乳还可以克服多次给药带来的血药浓度的峰谷现象等优势［3］;(3)经皮给药可使局部药物浓度增加，起到靶向给药的目的。

1微乳的形成机理

关于微乳形成机理的理论有多种，主要可归纳以下3种［4］。第1种是混合膜理论，以Schulman和Prince为代表，认为界面张力在微乳形成过程中起着重要作用，微乳中油水两相分布在表面活性剂和非表面活性剂构成的界面膜的两侧，形成油膜、水膜，故称作双层膜。微乳为热力学稳定体系，当暂时界面张力γ＜0时，微乳自发形成;γ逐渐上升至γ=0时，微乳形成。该理论微乳形成过程中存在负的界面张力难以预测的局限性。第2种是增溶理论，以Shinoda等为代表，认为存在高浓度的表面活性剂时，大量的胶束对油相或水相产生增溶作用。油相和水相进入胶束内部，胶束发生“肿胀”，认为胶束是特殊条件下溶胀的胶束。胶束是热力学稳定体系，故微乳也是热力学稳定体系。增溶理论不能解释为何只要表面活性剂的浓度大于临界胶团浓度就可产生增溶作用。第3种是热力学理论，用热力学的方法算出形成微乳的自由能及其相转变的条件来研究微乳的形成。热力学理论是不能真正意义上的指导微乳的形成。

2微乳的促渗机制

微乳由多相组成，所以其透皮机制可能与多方面有关，即与各组成成分密切相关。已有报道［5］微乳通过以下几种机制促进药物的透皮吸收:增溶及提高渗透浓度梯度;增加角质层脂质双层流动性;破坏角质层水性通道，微乳完整结构经毛囊透皮吸收;药物从微乳中析出后透皮吸收。

3微乳组成成分的选择

选择微乳作为经皮给药载体，一般会用到大量的油相和表面活性剂，由于用量过大会带来一定的毒性和对皮肤有一定的刺激性，从而限制了微乳在经皮给药系统中的应用。对微乳处方进行筛选应从以下几方面进行:(1)应首选无毒、无刺激性、无不良药理反应、良好的生物相容性等特点的组分。(2)微乳的处方组成直接关系到微乳的透皮能力大小。现阶段对透皮能力差异的考察主要以药物体外透皮过程中的透皮量作为评价指标，一般选择透皮能力强的处方组成。Kweon等［6］研究表面活性剂/助表面活性剂的比值(Km)按不同Km值制备酮洛芬微乳，结果发现，Km为1﹕2时制备的微乳透皮性最高。(3)可根据伪三元相图微乳形成面积的大小对处方进行筛选。以下是对微乳处方组成的简要说明。

3.1油相

在微乳制备中油相要求有安全、稳定，可与多成分在不同温度下形成乳剂，选用较少的用量溶解处方量的药物，油相影响溶解度，决定微乳。常用的油相有植物油类(如大豆油、橄榄油等)、甘油三酯类、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、脂肪酸类［7］。醇类在微乳中不太常作为油相使用，而可以作为油相的醇类有辛醇和癸醇［8－11］。

3.2表面活性剂

表面活性剂在微乳中的比例占到了20%～30%［12］，主要是降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成。分为非离子、两性离子、阳离子或阴离子表面活性剂，非离子型表面活性剂能与大多数药物配伍，应用最广。常用的非离子型表面活性剂有聚氧乙烯类、聚乙二醇甘油脂、吐温类、司盘类及天然的卵磷脂等［13，14］。

3.3助表面活性剂

在微乳形成机理的研究中，助表面活性剂的作用主要是插入界面膜的乳化剂分子间，从而降低界面膜的刚性，辅助乳化剂降低油水界面张力，形成暂时的负界面张力，增加界面膜的流动性。一般常用的助表面活性剂是中等链长或短链的醇类，如:乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、正丁醇等［15，16］。研究发现，在接触时间足够短的情况下，使用乙醇作为透皮给药的助表面活性剂是相对安全的［17］。

4微乳的制备与系统评价

4.1微乳制备

现阶段微乳制备通常有三种制备方法，即盐度扫描法、相变温度法和HLB(hydrophilelipophileblance)值法。在药剂学中应用较多的是单向微乳即O/W型或W/O型微乳，从而盐度扫描法和相变温度法的应用受到了限制，制备微乳首选HLB值法。在制备微乳时，首先根据制备微乳的类型及油相的性质选择合适的乳化剂和助乳化剂。表面活性剂的HLB值是微乳制备的重要参考标准，一般以HLB值在3～6易形成W/O型微乳，在8～18易形成O/W型微乳。其次是选择合适的助表面活性剂，其作用是通过与乳化剂形成复合界面膜，降低表面张力，调节表面活性剂的HLB值［18］。

4.2微乳的系统评价

目前对于微乳透皮给药制剂的评价包括制剂外观、浊度、相图、粒径分布、Zeta电位、体外释放及透皮速率、体内药动学及生物等效性等。一些新的方法也在微乳的性质测定中有很重要的应用［19］。王霄［20］对雷公藤多苷微乳质量进行评价:利用动态光散射粒径测定仪测定微乳的平均粒径为(22.5±1.2)nm;通过透射电镜对微乳的显微结构进行镜检可看到:微乳颗粒均匀且圆润;平板旋转流变仪考察微乳黏度为(220±0.19)mPas，具有良好的流动性;采用TK－20B型透皮扩散试验仪体外透皮24h累积透皮量(35±0.93)mg.mL－1，明显高于空白组。现阶段对于微乳质量的研究不应局限于粒径、外观成型、体外释放等方面，药物最终要进入体内产生疗效，在考察微乳透皮质量评价还应结合药效学综合评价。

5药物研究

应用实例微乳作为一种新型给药载体在很多方面有其优势，越来越多的研究者也开始对中药有效组分的微乳透皮制剂、口服制剂、注射剂进行了研究，且都显示出了微乳独特的优势。现阶段微乳经皮给药的研究应用比较广泛，技术也相对较成熟，一些微乳给药制剂研究应用实例见表1。由表1可知微乳可减少口服给药对胃肠道的刺激，避免肝脏的首过作用和胃肠道的降解，可增加其靶向性，对一些难溶性、稳定性差、亲脂性化合物以及一些中药提取物均具有良好的溶解能力，透皮速率较其他制剂高，并且还能使药物大剂量长时间释放、对于一些毒性中药的应用起到增效减毒的作用。

6展望

现阶段药物的开发研究大多都处于一个滞留阶段，特别是传统中药，因多数活性成分极性较小，难溶于水，生物膜透过性差，易氧化分解而不稳定，靶向性差，导致疗效差、副作用明显。微乳作为一种新的透皮给药载体为这类药物研究应用提供了可能，将药物制成微乳制剂经皮给药，可较理想地透过角质层，起到全身或局部的治疗作用，克服了肝的首过效应和胃肠的消除与分解;同时对于一些有药用价值的毒性中药，其有效治疗剂量与中毒量非常接近，将其制成微乳经皮给药可以起到增效减毒的作用。但微乳经皮给药制剂也有其局限性:微乳属于液体制剂，黏度小，无法定量给药。研究者为了克服这些问题，多将其制成微乳凝胶，但对于以微乳凝胶透皮的可行性还需进一步考察。

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作者:唐红艳 陈晓兰 吴玉梅 魏文珍 戴雅洁 单位:贵阳中医学院药学院