药典重组DNA技术产品的思考范文

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《中国生物工程杂志杂志》2014年第七期

1制造

1．1总体要求

重组DNA技术产品安全有效的保障，不仅需要对目标产品的原液和成品进行质量控制，而且还需要对起始原材料和工艺过程进行充分控制。即应对包括细胞株的来源、鉴别和检测、发酵或细胞培养、生产中使用的其它原材料、验证纯化工艺去除不需要物质的能力(特别是可能存在的病毒污染物、来自连续培养哺乳动物细胞的残余DNA、宿主细胞蛋白等)、生产工艺中的过程控制、因生产工艺的变化对产品质量安全和有效性的潜在影响，以及原液和成品全面的质量分析均给予必须和足够的重视。

1．2起始原材料的控制

重组DNA技术产品须采用经过验证的细胞库系统进行生产，首先应将宿主与载体结合制备主细胞库，再由主细胞库制备工作细胞库。并需建立相关文件，详细描述培养、提取、纯化的步骤以及对细胞库批次的定义。如生产中使用人或动物来源的材料，则应符合病毒安全的有关要求。

1．1．1表达载体和宿主细胞应提供宿主细胞和表达载体起源、来源、遗传背景和历史的描述，包括克隆基因的来源和特性、该基因的构建和鉴别情况，以及表达载体遗传特性和结构等详细信息。同时应提供表达载体来源和各部分功能的说明，如:复制起始位点，启动子，抗性标记，限制性内切酶图谱等。详细描述表达载体扩增、对宿主细胞的转化方法，以及生产用细胞克隆的筛选判定标准。提供表达载体在宿主细胞中的位置和物理状态、如是否整合到染色体上，以及拷贝数和遗传稳定性资料。明确插入克隆基因、表达载体控制区及其两侧的核苷酸序列，与表达有关或与产

品质量相关的核苷酸序列均应详细叙述。同时也应详细描述在生产过程中控制、提高克隆基因在宿主细胞中表达水平的各种措施。1．1．2细胞库系统重组DNA技术产品的生产中，其细胞库系统通常包括主细胞库和生产工作细胞库。主细胞库(maincellbank，MCB)由含目的基因表达载体转化的原始细胞经传代扩增制成的均一悬液，并以等体积分装于单独容器中用于储存(如，在液氮中)。在某些情况下，可能需要分别建立表达载体和宿主细胞的主细胞库。工作细胞库(workingcellbank，WCB)是从主细胞库经有限传代而来的细胞材料的均一悬液，并以等体积分装于单独容器中用于储存(如，在液氮中)。以上两种细胞库，所有的储藏容器应在相同条件下妥善保管，一旦取出使用，不得再返回库内储藏。细胞库类型、容量、在预期使用频率下细胞库的寿命、保存使用的容器和封闭系统、包括冻存剂、培养基、冷冻保存步骤和存储条件等细胞库制备的方法均应详细记录在案，并提供在已优化储存条件下，库存细胞稳定性的证据。

1．1．3细胞库的控制应对主细胞库包括重组蛋白表达和/或表达载体在内的相应表型和基因型标记进行鉴定。对特定主库细胞基质的检测，可根据细胞的生物学特性和培养的历史背景进行相应调整，并且该鉴定的范围和程度，可能会影响到后期生产阶段细胞基质所需常规检查的类型和级别。应采用分子生物学或其他适合的技术对表达载体基因拷贝数、基因插入或缺失、整合位点数量等情况进行分析。核酸酸序列应与表达载体一致，并与所预期表达的蛋白序列吻合。由于支原体、病毒等外源因子污染动物来源的细胞基质后，可以进行扩增，同时逆转录病毒等内源因子也会引发安全问题，因此对细胞基质内、外源病毒因子的检测十分重要。应制定和建立细胞库微生物有机体检测的策略和方法，并考虑采用适当的检测技术以确认某些特定病毒是否存在。通常受到内、外源因子污染的细胞基质是不适合用于生产的。但也存在例外，例如CHO和其他携带内源逆转录病毒的啮齿类细胞株，已广泛用于重组DNA技术产品的生产。在这种情况下，应纳入风险降低与控制的策略，如在工艺中采用物理、化学或酶解等手段对其进行去除或灭活。应提供建立工作细胞库的规程，每批WCB均应按规定进行一次全面的鉴别和纯度测定，并制定包括分析方法、判定标准的在内的WCB质量标准，新建WCB也应符合该质量标准的要求。

1．1．4细胞基质遗传稳定性应评估培养阶段细胞基质的稳定性，检测项目包括但不仅限于如:形态学特征，生长特征，生化标记，免疫标记，目的产物的表达量，或其他相关的基因型和核型标记。插入的核苷酸序列应至少在每一个主细胞库培养期末进行一次确认。长期发酵的多次收获物会导致一些质量属性的飘移，例如糖基化等。出现的“新”的变体可能会影响产品的质量、安全和有效性。这类飘移的管理应该在工艺验证研究中妥善地处理，明确宿主细胞在长时间培养后，表达产物分子的完整性，并且明确细胞基质的表型和基因型的特征，并综合上述特征提出生产用细胞最高限定代次。

1．3生产过程控制

生物技术药物的生产工艺基础是采用活体表达系统进行目标产品的制备，主要包括细菌、酵母和哺乳动物细胞大规模培养技术等。建议应采用适当的方式、检测频率，证实细胞培养过程中无细菌、酵母和霉菌污染。由于某些生产细胞株可能或含有内源性逆转录病毒，因此应建立相应的工艺和可靠的分析技术，证明在培养过程中有效的将所有病毒清除或灭活。对目标产品质量属性、生产工艺的深入理解和全面的设计，是建立可重复的、可控的工艺，保证稳定地生产出符合原液和成品质量标准的策略的一部分。因此，生产工艺可接受标准的限度，应根据从研发早期到规模化生产的整个工艺生命周期范畴中所获得信息进行调整。在原液和成品的生产中，需在关键决策步骤(criticaldecisionmakingsteps)实施工艺过程控制，其他工艺环节的支持数据可确保工艺的一致性。对那些影响原液质量的工艺参数应制定可接受标准进行控制。适当的工艺过程控制能够减少对原液和/或成品常规检测的需求。

1．3．1细胞培养在生产过程中使用的每种材料(如:溶剂，试剂，酶)都应进行鉴定。应提供对这些原材料来源、质量和控制的资料。应适当提供证明这些原材料(包括生物来源的原料，如:培养基组成物，单克隆抗体，酶)符合既定用途质量标准(包括外来试剂的清除和控制)及物料供应商变更情况的资料。(1)有限传代水平的生产应限定生产过程中的传代或群体倍增的最高传代次数(将从细胞冻融到生产结束的最大允许天数定义为细胞寿命的限度是可接受的)。应提供生产过程中培养、增殖和表达量一致性的数据。确立终止培养、废弃培养物以及摒弃收获物的标准。应提供经过长时间的培养后宿主细胞的表型、基因型特性以及所表达基因的分子完整性、一致性信息。证明上述特征的试验所涉及的传代范围应超过规定的细胞最高限定代次。还应建立生产末期宿主细胞/载体的一致性监测手段，如质粒拷贝数及其在宿主细胞内的状态等。(2)连续培养生产除上述要求外，细胞连续培养生产应根据系统稳定性和培养期间产品一致性的信息，明确连续培养的最长周期，并进行培养周期全过程的监测，监测类型及频率取决于产品和生产系统特点。应提供生产中产品变异体或其它培养参数未超过标准限度的数据。建立适合于收获阶段的微生物污染常规检测，明确收获物后续加工中对“批次”的定义。根据宿主载体系统的稳定性和产品特性等确定对细胞、产品进行再评估的时间间隔。常规生产过程中，无论采用上述哪种培养方法，还均应符合现行版《中华人民共和国药典》“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”的有关规定。

1．3．2纯化(提取回收和纯化extraction，recovery＆purificaiton)从发酵液或细胞培养液中提取、纯化蛋白主要依赖于各种蛋白分离技术。细胞培养或者酵母等真核发酵的优点是其蛋白产物大多都会分泌到培养液中，因此只要去除细胞或酵母就可以初步获得较高纯度的目的蛋白;而对于大肠杆菌等原核生产系统，常需要裂解细菌才能获得目的蛋白。分离纯化中，来自宿主细胞破碎后的微量蛋白酶会破坏蛋白的稳定性，且很难被去除，因此快速纯化目的蛋白十分重要。在采用各种分离纯化方法及任何新技术中，须保证分离纯化手段的稳定，如确保层析柱的柱效等性能一致。并对纯化工艺中可能残存的有害物质进行严格检测，这些组分包括但不仅限于固定相或者流动相中的化学试剂、各类亲和层析柱的脱落抗体或配基、以及可能对目标产品关键质量属性造成影响的各种物质。同时生物技术来源产品含有一些特定杂质，包括病毒、支原体等外源因子、核酸、宿主蛋白、内毒素以及源自培养液的各种其它残余物质，因此需特殊的工艺将其去除或降低至可接受的水平。残留细胞DNA(rcDNA):生产工艺的优化应考虑到对残留宿主DN断的大小、残留量和生物活性的影响。采用适宜的方式将rcDNA总量降至可接受的水平，并就降低rcDN段的大小、或者灭活其生物活性的方式进行说明。通常产品中rcDNA水平应处于小于10ng/剂量至10pg/剂量的范畴。病毒清除:对于人和动物源的细胞基质，病毒去除或灭活工艺均应充分显示能去除/灭活任何污染病毒、确保原液的安全性。该工艺应在小规模研究中验证，并仔细选择所用指示病毒，以评估所选择生产工艺整体去除/灭活病毒的能力，并确定病毒载量下降程度明显达到安全性边界。

1．4生产工艺变更

在重组dna产品的生命周期中(lifecycle)，通常因工艺改进、规模扩大、场地变换、稳定性改进、或遵循法规要求的变化而进行相应的变更。当生产工艺发生重大变更的时候，应对变更前后生产工艺对重组DNA产品质量、安全性和有效性的影响进行比较和评估。这些可比性研究虽不意味着变更前后质量属性必须完全相同，但须证明它们的高度相似，并且现有知识能充分预测并确保任何质量属性方面的差异对安全性和有效性无负面影响。并应解释重大变更的原因，评估变更对质量、安全和有效性的潜在影响。

2质量控制

生物技术产品的质量控制与产品大小、结构特征、质量属性复杂程度和生产工艺相关。其质量控制体系主要包括:原辅料检验和放行、生产和过程控制及文件、无菌工艺、常规放行检定等。应通过终产品检测、过程控制和工艺验证结合的方法，确保各类杂质已去除或降低至可接受水平。生物技术产品质量控制的基本原则同样包括使用参照物质、用经验证的方法来评估已知和/或潜在产品、工艺相关物质。其和传统药物质控最主要差异是用于产品鉴别，一致性，纯度和杂质检测的分析方法不同。

2．1表征分析在研发阶段以物理、化学和生物学方法对重组DNA产品的理化特性、生物学活性、免疫学特性、纯度和杂质等进行严格的表征分析鉴定是至关重要的，并有助于质量标准的确立。对产品各种属性进行充分鉴定分析的初衷，是为了确保产品安全有效。因此需采用广泛的分析技术来展示目标分子不同的理化性质(分子大小、电荷、等电点、氨基酸组成、疏水性等)。对糖基化等各种翻译后修饰也应充分鉴定，并纳入适当的检测以确认产品具有预期的构象、聚集和/或降解状态及其高级结构。并应在适合的时候或条件下，将各类新型分析技术应用于表征分析。

2．1．1理化特性(1)一级结构一级结构，即包括二硫键连接方式的氨基酸序列。应尽可能使用综合的方法测定目标产品的氨基酸序列，然后与其基因序列推断的理论氨基酸序列进行比较。应注意可能存在的N末端甲硫氨酸(如:大肠杆菌来源的产品)，信号或者前导序列和另外可能的N、C末端修饰(如:乙酰化，酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解)，以及各种因N端和C端氨基酸序列变化导致的末端异质性(如:C端加工、N端焦谷氨酸、脱酰胺化，氧化，异构化，碎片化，二硫键错配，N-连接和O-连接的寡糖，糖基化，聚集)。同时还应确定游离巯基和二硫键，并就二硫键的完整性和正确性进行分析。(2)糖基化修饰应对糖基化修饰进行全面的分析和确定，如糖基化修饰与清除和生物学活性相关，则应确定糖的含量(中性糖，氨基糖和唾液酸)。另外，应尽可能对糖链的结构、糖型(触角、多糖本身的信息及特定位点的多糖分析)以及多肽链的糖基化位点进行深入分析。应特别注意的是，糖型结构可能与不良反应相关(如非人类的糖型结构或其残基)，必要时应进一步就电荷异质性进行检测分析。(3)高级结构应通过适合的物理化学方法表征高级结构并且通过生物学功能来确认。除生物学活性对高级结构的确证以外，体外或体内证实其治疗功能(functionalactivityofthetherapeutic)的活性分析方法，也可作为高级结构确证的补充。聚乙二醇修饰蛋白的分析不仅限于修饰的平均率，还应包括修饰位点及占据位点的分析。

2．1．2生物学活性生物学活性是指产品能实现确定的生物学效应的特定能力或潜力。生物学活性应通过体外、体内、生物化学(包括:免疫化学试验)的方法和/或适合的物理化学分析方法评估。效价测定(如:以单位、或国际单位表示)是与产品生物学特性相关属性为基础的生物学活性定量分析，而含量(以质量/重量表示)是物理化学方法测定的产品含量。对于效价的评价和赋值，在临床情况下，采用反映产品生物学活性的生物测定是较好的方式，但在批放行中未必是可行或者必须的。例如:一些蛋白功能方面的生物学测定或者作用机制评价方法(并不是预期的临床效果)也可作为效价分析和赋值的基础。

2．1．3免疫化学特性需全面说明产品的相关免疫学特性。并应使用纯化的抗原和抗原确定的区域进行结合实验测定。如可能的话，应确定亲合力和免疫反应性(包括与其它类似结构蛋白的交叉反应性)。对目标分子中，与相应表位作用的部分应尽可能的表征确证，如应包括这些结构的生物化学鉴别(如;蛋白质，低聚糖，糖蛋白，糖脂)和相关适合的特征研究(氨基酸序列，糖型)。由于糖基化和聚乙二醇化可能对产品的药理学性质产生影响，并可能影响其免疫原性，因此应进行适当的表征研究。

2．1．4纯度、杂质和污染物生物技术产品异质性的几个来源(如:C-端加工，N-端焦谷氨酸化，脱酰氨化，氧化，异构化，片段化，二硫键错配，N-连接和O-连接的寡糖，糖基化，聚集)通常造成其组成中存在几种分子或变异体，导致了其纯度/杂质情况的复杂性，因此需要通过综合的方法来评估，对于产品相关物质和杂质应建立个体的和/或总体的可接受标准。杂质可能与生产工艺或与产品本身相关。如可能，这些杂质应尽可能地被分析鉴定，并采用适宜的方法评价其对生物学活性的影响。同时应恰当地鉴别、评估潜在的工艺相关杂质(如:宿主细胞蛋白，宿主细胞DNA，细胞培养残留物，下游工艺的残留物)，并对其定性和/或定量分析。污染物，包括所有引入且并非生产过程所需的物质(如:各种微生物，内毒素)。应严格避免引入污染物/或对其进行相应控制。还应考虑采用其他检测方法，对可能的包括肽聚糖等在内的“非内毒素促炎性污染物”进行控制。(1)工艺相关的杂质和污染物工艺相关的杂质来源于生产工艺本身，主要包括细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺来源这三类。过程相关的杂质，并且可以分为三个主要类别:细胞物质衍生，细胞培养衍生和下游衍生。另一方面，例如外源病毒等污染物，因意外引入至生产工艺，并且是对生产工艺无用的材料。(2)产品相关物质和包括降解产物的杂质为了确定各种类型的修饰，可能需要付出相当大的努力对目标产品的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。当这些变异体的活性与目标产品一致时(comparable，一致性?)，这些变异体应被包括在产品的纯度中。但应适当考虑在生产和/或储存期间产品降解产物是否显著增加。3．1．5含量应采用适宜的物理化学和/或免疫化学方法进行含量测定。以适宜的参考品为对照，蛋白含量(以质量/重量表示)可通过合适的方法进行测定(如:HPLC)。蛋白含量也能通过一个绝对定量的方法测定，例如:采用280nm处的消光系数，并以紫外分光光度法测定。建议采用第二种绝对定量的含量测定方法进行溯源和验证，如果偏差太大，应考虑采用其他方法重新测定。

2．2常规放行质量控制在原液和成品的日常放行检定中，并不需要进行所有的表征分析检测。其中一些检测可能仅需在最初和/或定期进行，以建立或验证产品在生产过程的有效性或可接受性，如对生产初期的批次进行全面深入的表征分析，以确认在鉴别、纯度和效价等方面的一致性。而另一些检测要求在常规质量控制中进行。应对某一特定质量属性是否放入常规放行标准予以说明。应对一定数量的连续批次进行分析，以确定分析参数的一致性。任何批间的差异均应得到关注。应根据这些研究中得到的数据，综合临床和非临床研究，以及稳定性评价中收集的数据作为建立产品质量标准的基础。质量标准是一系列包括各种分析方法、及含有具体数值限度、范围可接受标准的综合描述。其目的是为了使原液、成品或原料在其生产的各阶段符合其预期用途所建立的一系列标准。“符合质量标准”意味着当按照列出的分析程序检测原液和成品时，其质量符合可接受标准。质量标准的可接受范围应依据研发过程收集的数据，包括从非临床、临床和稳定性研究得到的数据。可接受标准的范围确定应该考虑到所使用的分析方法的灵敏度。

2．1．1鉴别鉴别实验应高度特异，并应基于分子结构和/或其他专有属性的独特之处进行分析(如:肽图，抗独特型免疫或其他适宜的方法)。根据不同产品，其鉴别试验可能需要不止一种检测(物理化学的、生物和/或免疫化学)，这些检测应具备充分的特异性，以区分在同一生产设施下生产的其它产品。

2．1．2纯度和杂质需采用类似正交组合的方法来评估重组DNA产品纯度/杂质的复杂的情况，并为产品相关的变异体建立单独和/或总体的可接受标准。此外如适用，这些控制可进一步的确保产品的一致性。质量控制计划中包括的对工艺相关杂质的质量控制(如:蛋白A、宿主细胞蛋白、DNA、其他潜在的培养或纯化残留物)是原液质量标准的典型组成部分。在一些情况下，如经充分证明，工艺相关杂质的质量控制可在恰当工艺步骤中的中间产品进行。如经充分验证，生产工艺对工艺相关杂质的去除已达到高水平时，则这些工艺相关杂质的测定并非必须列入常规放行标准。

2．1．3效价效价测定是以产品生物学特性相关属性为基础的生物学活性定量分析，并且只要有可能，效价测定应反映或模拟其作用机制。比活性(每毫克产品具有的生物学活性单位)对证明产品的一致性具有重要的价值。只要有可能，原液和最终制剂的每个批次的效价应该使用适宜的国家或国际参比品，这个参比品的单位生物活性(比活性)通常已经过校准，例如国际单位(IU)。如果没有这样的参比品，经批准的内控参比品也可以用于方法的标准化(saystandardization)。

2．1．4含量采用适宜方法和参考品作为对照，测定原液和成品的含量3．1．5常规检测应该根据相关产品的个论视情况而定。检测可以包括外观(例如，形状、颜色)、溶解度、pH值、摩尔渗透压、装量、无菌、细菌内毒素、稳定剂和水分、可见和亚－可见微粒。

2．3包装及密闭容器系统原液和成品密闭容器系统的描述应包括容器组成成份的说明。如果蛋白质和制剂辅料和/或容器包装系统发生物理化学作用，可能导致潜在的免疫原性复合物形成。应评估但不仅限于容器吸附、产品和包装材料之间的浸出、容器完整性、产品免于污染及保持无菌的适用性，并描述预期用途。

3标签、储存和运输

除按中国药典对药品标签规定的内容外，标签还应标示下列内容:(1)每毫升的国际单位数(如必要);(2)每瓶容器的单抗含量或蛋白含量;(3)每瓶容器中液体样品的体积;(4)冻干粉中;(5)所加复溶液体的名称及体积;(6)复溶后的使用期限，确保该期限内各项检测均应符合规定的标准;(7)使用之前进行适量稀释(如果需要)。运输条件应能确保产品保持在适合的环境条件下。

4讨论及展望

欧美药典、ICH、WHO关于生物技术药物的技术指南和法规，其文件框架的科学性和逻辑性，有效确保文件整体的逻辑关系，各组成篇幅定位明确，详略得当，逐步深入，有的放矢，并遥相呼应，并充分体现药品的质量源于设计，而非靠检测即可保证(ICHQ8［17］)的内涵，这一国际公认的药品质量控制理念已逐渐被研发主体、药品监管机构接受。以欧洲药典为例(见图1)其层次可分5个层面，并且逐级逻辑递进。第1层面为“介绍、注意事项2个部分”对药典构成、使用范围、注意事项进行描述，可让首次接触药典的人员对EP总体框架和技术构成有比较全面的了解。明确药典和需要开展工作之间关系，即明确作什么样的事。第2个层面包括“分析方法、材料与容器、试剂3个部分”，通过对分析方法学、检验涉及的材料与容器、试剂的要求进行说明，即开展工作相关实验条件的硬件准备。第3个层面包括“通则、总论、剂型3个部分”，对质量控制中均需要考虑的代表性通用问题以指导原则方式(通则)进行了描述，再对各类品种总体要求(总论)不同剂型的要求进行分述———即对各类品种质量控制中需要遵从总体原则进行了系统说明，即需开展工作相关实验条件的软件准备。因此总论欧洲药典框架中发挥着承上启下的重要作用，也是上述内容与药品各论建立的基础和技术依托。第4个层面是在总体需考虑各类问题已明确阐述基础上，再对“疫苗、免疫血清、放射药、缝合用制品、天然药物、同种/顺势疗法产品”这些有效成分尚不明确、多组分、需要特殊考虑控制产品的质量控制以标准各论形式收录。第5个层面是各类结构得到确证药品的标准各论，并以药品名称首字母排序的方式收录。重组DNA技术产品绝大多数为化学结构可以确证的蛋白类生物治疗药物，在各论体例中开篇即以化学式和氨基酸一级结构表述，因此以重组DNA技术制备生物治疗产品的标准各论则均收录于本部分。因各种产品生产单位不同、剂型、配方、规格、给药途径等差异，各论部分仅对原液质量要求进行规定，同时因生产工艺和过程控制不同，在原液质控中没有统一规定对残留宿主细胞蛋白、DNA的可接受标准，其相应的科学性支持来自其他质量控制指南［18］。综上所述，欧洲药典首先在提出确保药品质量安全需要考虑通用性问题的大框架(无菌制剂、细胞基质、有机溶剂残留、统计分析原则等)基础上;再以总论形式对各类产品的定义、特性进行描述，并针对其生产、过程控制需要注意的问题提出进一步的要求;最终通过产品各论的具体检测项目设置、方法选择和技术标准的确定，在终产品的质量控制细节上予以体现。同时各论中所描述的检测方法和技术、所涉及器材又在分析方法、材料与容器、试剂等部分予以详述。整体充分体现了药品的理想质控状态需要从基于QbD的药物研发、质量风险管理、药物质量体系三方面共同着手(ICHQ8，9，10［17，19-20］)。总体来说EP的通则、总论、产品各论之间各自定位准确、详略适中、逻辑逐进、首尾呼应。在通读相关各部分的基础上，可以比较系统了解和把握相关产品由研发至终产品全过程的质量控制点。EP在现有收录品种的基础上，对尚未收录各论的产品如“人用单克隆抗体”设有品种总论，而USP不仅收录单抗类产品，同时对尚未获准上市的产品、即仍处在研究阶段的基因治疗产品也提出了总体技术要求(GeneralChapter1046)［21］。上述前瞻性的总体质量要求虽然是作为参考信息，但这些章节与药典的其他部分共同在产品的过程控制、终产品检测环节对此类产品的质量控制提出了基本要求，并进行了指导。此类前瞻性的工作对相关产品的研发，产业化进程、以及安全、有效性的保障具有十分积极的意义。因此在相应软件、硬件篇幅的总体支撑基础下，欧美药典关于重组DNA技术产品的质量文件框架可以见图2，即生物技术药物总体在重组DNA产品总论框架基础上，根据品种共性进行分类，特别是由于单克隆抗体类生物治疗药物，因其可被平台化的技术制备和分析，并且质量属性和分析方法通用性程度较高，因此在EP、USP中均设有抗体产品总论，而包括病毒载体类基因治疗药物，也有可能参照类似逻辑框架，待时机成熟时纳入品种各论。纵观国外药典等法规和技术指南，因其专业性较强，无法在一个文件中进行大而全的宽泛性描述，所以包括欧洲药典在内的法规框架，多以灵活的模块形式体现。该模块化形式不仅在相应篇幅为其他更加细节和专业的法规指南设有过渡自然的对接窗口、方便呼应支持，而且该设置在不影响文件总体框架、功能的前提下，便于未来根据技术和理念的进步，对相应组成篇幅进行及时更新。相信在未来在汲取并确保科学性内涵与灵活框架精髓的基础上，制定符合我国国情、满足监管需求的专业技术指南和法规，一定可积极推动我国生物技术药物质量水平的持续提高。

作者：高凯任跃明王兰郭中平王军志单位：中国食品药品检定研究院国家药典委员会