埃索美拉唑镁的合成工艺范文

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《食品与药品杂志》2014年第三期

1仪器

熔点仪（BuchuB-545，温度计未校正）；高效液相色谱仪（Waters600E）；α1-酸性糖蛋白键合硅胶柱（大赛璐药物手性技术公司）。

2方法

2.15-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（4）的合成配电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和油浴锅的500mL三颈圆底烧瓶中加入2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（3）（26.8g，0.15mol）、水30mL、氢氧化钠（6.0g，0.15mol）和甲醇（200mL），搅拌溶解后，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（2）（33.3g，0.15mol），加热搅拌回流3h。反应完毕，减压回收溶剂，加入丙酮（25mL）搅拌析晶，冰水浴搅拌1h，过滤，得奥美硫醚粗品（4）。粗品用乙酸乙酯（200mL）加热回流，趁热过滤，滤液降温析晶，过滤，得类白色固体（46.5g，收率94.3%），mp118.5~119.5℃（文献[4]：118~119℃）

2.2埃索美拉唑钾盐（5）的制备于250mL四口瓶中加入甲苯（185mL），化合物(4)（39.0g，0.12mol），D-(-)-酒石酸二乙酯（4.3mL，0.025mol），搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛（3.6mL，0.12mol），保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺（3.1mL，0.018mol），滴加过氧化氢异丙苯[20.0g，含量87%（GC法），0.12mol]，控制滴加速度以保持反应温度在28~32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾（12.3g，0.18mol）溶液（溶解于110mL甲醇中），搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾（5）（41.5g，收率91.4%），HPLC检测纯度97.52%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值98.78%（文献[3]：收率74%）。

2.3埃索美拉唑镁粗品（6）的制备埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL（3.16mol/L）硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品（6）（30.3g，收率91.8%），HPLC检测纯度99.13%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%（文献[8]：收率83.3%）。

2.4埃索美拉唑镁（1）的精制埃索美拉唑镁粗品（6）（30g，0.04mol）溶于甲醇（90mL），搅拌溶解，过滤，滤除少许不溶物，滤液加乙酸乙酯（300mL）搅拌析晶。过滤，滤饼用乙酸乙酯（100mL）洗涤，35℃干燥。得埃索美拉唑镁25.7g（收率85.7%），HPLC法检测纯度99.88%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%。

3结果与讨论

制备奥美硫醚时，采用不对称氧化法，产品收率高，手性纯度好，避免了采用拆分法中拆分试剂价格昂贵、物料损失大等缺点，氧化反应条件温和，方便可控。以水为溶剂制备埃索美拉唑镁，绿色环保，产品收率高。通过精制，滤除了产品中残存的无机镁盐，解决了产品镁离子含量超标和溶解度不合格等问题，产品纯度为99.88%，手性纯度ee值达到100%，总收率67.8%，各项检测指标达到药品注册要求。本工艺条件温和，操作简便，生产成本低，绿色环保，适用于工业化生产。

作者：孙利民姜鹰燕李东岳周黎明郑德强单位：山东省药学科学院