论人巨细胞病毒感染与川崎病的相关性范文

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川崎病（Kawasakidisease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要发生在5岁以下儿童的急性自限性疾病[1]。1967年在日本首次报道，多见于6个月至5岁的儿童，累及中等大小动脉，为急性炎症性血管炎，冠状动脉损害是其严重并发症[2]。急性期未静脉注射免疫球蛋白的儿童约20%会发展成为冠状动脉瘤。KD已经取代了风湿热成为发达国家儿童心脏病发病的主要原因[3]。KD具体发病机制尚不明确，但很多研究表明它是一种与感染相关的疾病。人巨细胞病毒（humancytomegalovirus，HCMV）是疱疹类DNA病毒，属β疱疹病毒，是一种普遍存在的病毒，正常人原发感染后会导致终生的潜伏感染，对免疫缺陷的患者造成严重的后果。该病毒几乎侵袭所有器官，包括血管[4]。USTA等[5]和CATALANO-PONS等[6]也曾先后报道过KD伴发冠状动脉损害患者中存在HCMV的感染，提示HCMV感染与KD的发生或其冠状动脉损害有关。但目前针对HCMV感染在KD发生发展，尤其与KD并发症冠状动脉损害的相关性研究甚少。本研究通过分析临床KD儿童HCMV感染情况，探索HCMV感染与KD发生及其进展，尤其是冠状动脉损害发生的相关性。

1资料和方法

1.1回顾性分析资料

收集2005年3月至2013年12月温州医科大学附属第二医院育英儿童医院进行HCMV检测的所有KD患者233例（KD组）的资料，其中男161例，女72例，年龄均＜5岁。KD诊断标准依据国内第八次川崎病讨论纪要[7]：发热5d（抗生素治疗无效，不能被其他已知疾病所解释）或以上（含经治疗5d以内退热情况），具备以下5项中4项者即可诊断为典型川崎病（completeKawasakidisease，CKD）：①双眼结膜充血；②口唇发红、杨梅舌、口腔及咽喉黏膜弥漫性充血；③多形性红斑、皮疹；④四肢末梢变化：（急性期）手足硬肿、掌趾及指趾端充血，（恢复期）指趾端甲床皮肤移行处膜状脱皮；⑤急性期出现非化脓性颈部淋巴结肿胀；如具备除发热以外3项表现并证实有冠状动脉损害者，亦可诊断为CKD。不完全KD诊断标准：发热≥5d，具备2项以上KD临床表现者，并具有炎症反应指标明显升高者，在除外其他疾病后，可疑诊断为不完全KD，若出现冠状动脉改变，可确诊为不完全KD。其中冠状动脉损害标准：年龄≤3岁，冠状动脉内径＞2.5mm；年龄4～9岁，冠状动脉内径＞3.0mm；年龄＞9岁，冠状动脉内径＞3.5mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大（≥1.5倍）。同时收集同一时期我院年龄、性别匹配的健康体检儿童113例作为正常组，其中男67例，女46例，年龄均＜5岁；选取同一时期我院年龄、性别相匹配的门诊发热儿童143例作为发热组，其中男97例，女46例，年龄均＜5岁。排除标准：①基本资料如年龄、性别未标注，或年龄＞5岁；②未标记检测HCMV抗体是IgM或IgG的资料；③检测样本不是血液（如脑脊液、尿液、乳汁等）。由于部分儿童缺乏完整的临床症状和血液学指标，相应指标例数不完全相同。本研究通过温州医科大学医学伦理委员会批准。

1.2验证分析资料

收集2014年8月至2015年3月我院KD儿童58例，其中男39例，女19例，年龄均＜5岁，同时收集同时期我院年龄、性别匹配的健康体检儿童40例以及住院发热儿童40例的血清标本，所有的血清标本收集后于-80℃保存。

1.3HCMV特异性IgM及IgG抗体检测

采用瑞士罗氏公司HCMVIgM、IgG抗体检测试剂盒（电化学发光法）通过cobase601免疫分析仪检测所有血清标本中HCMV特异性IgM及IgG抗体。HCMVIgM抗体检测结果以临界值指数（cutoffindex，COI）分别表示有反应性或无反应性。无反应性：COI＜0.7；不确定性：0.7≤COI≤1.0，有反应性：COI＞1.0。HCMVIgG抗体检测效价无反应性：效价＜0.5U/mL；不确定性：0.5U/mL≤效价≤1.0U/mL；有反应性：效价＞1.0U/mL。样本有反应性代表HCMV抗体阳性，无反应性代表HCMV抗体阴性，不确定性则需重新检测。

1.4临床症状和血液指标

收集所有KD儿童的临床症状，包括发热、皮疹、眼结膜充血、口唇改变、四肢改变及淋巴结肿大等，以及血液指标，包括C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白细胞计数（whitebloodcellcount，WBC）、中性粒细胞计数（absoluteneutrophilcount，ANC）、淋巴细胞计数（lymphocytes，LY）、血小板计数（bloodplate-let，PLT）、红细胞容积（redbloodcellvolume，HCT）、谷丙转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、血沉（erythrocytesedimentationrate，ESR）、白蛋白、冠状动脉损害。

1.5统计学处理方法

应用SPSS20.0软件进行分析。计数资料采用χ2检验进行比较，再进行两两比较。计量资料符合正态分布时，以±s表示，2组间比较采用t检验；不符合正态分布时，以M（P25，P75）表示，采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.13组儿童HCMV感染检测的回顾性分析

回顾性分析结果显示，发热儿童的HCMVIgM阳性率明显高于KD儿童与正常儿童（P＜0.05），而KD儿童与正常儿童间差异无统计学意义（P＞0.05）。3组间IgM抗体滴度水平差异无统计学意义（P＞0.05）。KD儿童、发热儿童、正常儿童HCMVIgG阳性率和IgG滴度水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.23组儿童HCMV感染检测的验证分析

验证分析结果显示，KD儿童、发热儿童及正常儿童血清HCMVIgM阳性率和滴度水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。3组儿童血清HCMVIgG阳性率差异均无统计学意义（P＞0.05），但KD儿童血清HCMVIgG滴度水平明显高于发热儿童和正常儿童（P＜0.05）。

2.3HCMV的既往和现症感染对KD的影响

HCMV感染会引起血管病变，特别是冠状动脉损害[8]，故本研究对KD儿童的HCMV感染及相对应的各临床症状和血液指标进行分析。结果显示，血清HCMVIgM阳性的KD儿童的LY高于IgM阴性的KD儿童（P＜0.05），其他血液学指标差异无统计学意义（P＞0.05）。血清IgM阳性的KD儿童冠状动脉损害的发生比例明显高于IgM阴性者（P＜0.05），而IgG阳性和IgG阴性的KD儿童冠状动脉损害发生比例差异无统计学意义（P＞0.05）。血清HCMVIgG阳性和阴性KD儿童其他指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3讨论

KD是一种多见于5岁以下儿童的自限性、发热性疾病，主要为自身免疫性血管炎，主要侵犯中小动脉，特别是冠状动脉。未经治疗的KD患者中15%～25%的患者会出现冠状动脉扩张或形成冠状动脉瘤，从而导致缺血性心肌病或猝死[9]。KD的发病率有种族差异，日本发病率最高，5岁以下儿童每10万个中有264.8个[2]，美国为每10万个中有10～21个[10]。韩国的调查发现在2012至2014年的发病率依次为每10万个儿童中有170.9、194.9、194.7个[1]。目前KD的致病因素及机制未明。病因可能是感染因子、环境毒素、遗传因子或引起T细胞非特异性活化的超抗原[11]。YOSHIOKA等[12]在急性期KD患者的血清中发现抗链球菌发热性外毒素C抗体明显增加。有学者从死亡KD儿童的冠状动脉血管壁中分离出一种可以识别病毒的IgA包涵体，并在死者的支气管上皮细胞高表达，所以认为呼吸道病毒可能为KD常见病原体之一[13]。有研究表明KD组的总呼吸道病毒（腺病毒、肠病毒、鼻病毒和冠状病毒）RNA与正常儿童相比明显提高[14]。TURNIER等[15]发现192例KD患者41.9%为阳性呼吸道病毒感染，多数为鼻病毒/肠病毒。国内学者通过检测KD儿童和正常儿童咽拭子的EBV-DNA，发现KD组的检出率明显高于正常组，得出EB病毒可能是KD的主要病原，EB病毒感染与KD密切相关[16]。HCMV属于人类β-疱疹病毒。新生儿感染HCMV可能导致危及生命的疾病，与神经发育和出生缺陷相关[17]。在健康、免疫能力强的个体中，HCMV感染主要是无症状的。持续或反复的免疫系统感染，如获得性免疫缺陷综合征患者或移植器官接受者可能会导致发病率和病死率显著提高[18]。HCMV参与成人的一些动脉疾病，如动脉粥样硬化、冠状动脉再狭窄、动脉瘤和心脏异体移植血管病变[19]。目前有关HCMV感染与KD相关性的研究很少，且MARCHETTE等[20]和LEE等[21]的研究也表明HCMV的感染不是KD的主要病因。KD形成的冠状动脉瘤发现eNOS表达降低，而eNOS表达的降低可抑制NO的表达，最终导致内皮细胞及内皮组细胞功能紊乱[22-23]。

SHEN等[24]的研究显示HCMV感染可通过抑制AKT途径抑制内皮细胞活力及eNOS表达。此外，VCAM-1和ICAM-1在KD患者中明显升高[22]，HCMV亦可促进内皮细胞VCAM-1、ICAM-1的表达[25]。有报道提示除了KD会引起急性的冠状动脉损害外，KD病史有可能是将来动脉粥样硬化的危险因素[26]。故HCMV感染可能促进KD发生或其冠状动脉损害。本研究回顾性分析了KD儿童血清HCMV抗体水平，发现KD儿童IgG抗体的阳性率为73.36%，阳性率较高，但与正常儿童和发热儿童比较，差异无统计学意义。IgM抗体代表现症感染，发热儿童IgM阳性率显著高于KD儿童和正常儿童。IgG和IgM滴度水平均没有差异，表明HCMV的既往感染或现症不是KD的病因。国内一项研究通过检测KD儿童血清RNA，也发现单纯疱疹病毒感染率与发热组无差异[27]。验证分析结果与回顾性分析结果大体一致，3组儿童的血清HCMVIgG和IgM阳性率以及IgM滴度水平均无差异。但验证分析结果发现，KD儿童的IgG滴度水平明显高于发热儿童和正常儿童，表明IgG滴度水平与KD的发生呈一定的相关，HCMV既往感染后的强免疫状态可能促进KD的发生。关于验证分析和回顾性分析在IgG滴度水平结果的差异，由于2次血清标本检测的方法不同，得到的数值也有所差异。综合分析KD儿童临床症状和血清指标发现，HCMVIgM阳性的KD儿童冠状动脉损害的发生比例高于阴性儿童，提示KD儿童HCMV的急性感染可能会促进冠状动脉损害的发生。HCMV

IgG阳性的KD儿童冠状动脉损害的发生比例与阴性儿童相近。这与邓正铭[27]的研究吻合，他发现在KD儿童中，有病毒感染的冠状动脉损害发生率高。有学者发现一个血清HCMVIgM阳性的KD儿童，其冠状动脉发生扩张[5]。CATALANO-PONS等[6]报道了2例发展冠状动脉瘤的原发感染HCMV的KD病例，提出HCMV感染在冠状动脉瘤的发展中可能起推动作用，建议不完全KD儿童应检测是否有HCMV感染。综上，当儿童出现异常严重的HCMV感染时，需要留意冠状动脉损害或冠状动脉瘤的发生。血液学指标上IgM阳性的KD儿童的LY高于IgM阴性儿童，与其病毒学感染特征相对应。综合分析提示，临床上HCMVIgM阳性的KD儿童更需注意其冠状动脉损害的发生，而早期检测KD儿童HCMVIgM水平更有助于对其冠状动脉损害的预测及预防。IgG阳性率对于冠状动脉损害在本研究中无影响。收集的数据及自测标本均来自于年龄小于5岁的儿童，且未对KD儿童的冠状动脉损害发生情况进行随访，故不能完全排除HCMV的长期潜伏感染促进KD的发生或KD儿童冠状动脉损害的发生及其他进展，进而不能排除HCMV的感染对较大年龄儿童KD发生发展的影响。

综上所述，我们发现HCMV的感染虽然与KD的发生无明显的相关性，但本研究采用血清抗体检测，血清抗体易受到激素或免疫抑制剂影响，会导致不出现或延迟出现IgM类抗体。KD的治疗方案中包含激素，所以不能排除这方面因素造成的误差。后续进一步验证试验可以采用核酸检测，其敏感性高，干扰小。HCMVIgM阳性的KD儿童冠状动脉损害的发生比例远高于HCMVIgM阴性者，HCMV的急性感染很有可能促进其冠状动脉损害的发生。故临床上发现KD合并HCMV急性感染需密切关注其冠状动脉改变。

作者：喻莉莉1；卢家程2；薛向阳3；仇慧仙1；吴蓉洲1；褚茂平1 单位：1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院，2.温州医科大学附属第一医院，3.温州医科大学