生物制药的研究进展范文

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第1篇

关键词：角膜新生血管；药物治疗；研究进展

角膜缘具有丰富的血管网， 在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘处向角膜内生长。一般认为， 毛细血管进入角膜周边部1～2mm以上即为病理性新生血管，或称为角膜新生血管（CNV）。CNV破坏角膜正常微环境， 使眼前节相关免疫赦免偏离消失，是目前难治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的难题，也是角膜移植排斥反应的高危因素，且新生血管结构较脆弱，易渗透， 常因出血渗出及继发纤维化等导致失明。目前CNV的发病机制主要有以下几种学说[1]：①缺氧学说；②炎症学说；③白细胞介导学说；④角膜新生血管抑制因子的破坏；⑤角膜新生血管生成因子的产生；⑥消除角膜水肿的机械屏障破坏；⑦细胞外基质的作用；⑧细胞因子平衡学说。研究阻止CNV形成的药物， 对临床工作有着深远的意义，本文拟对角膜新生血管药物治疗的研究进展做一综述。

1 阻断血管生成因子受体的抑制剂

1.1奥曲肽 奥曲肽能与生长因子结合而诱导其受体自身磷酸化而失活。研究发现皮下注射10mg奥曲肽可明显抑制碱烧伤后引起的大鼠CNV。

1.2催乳素片段 研究发现16KD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通过作用于其受体及作用于有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙转氨酶）活化蛋白实现的，抗16KD催乳素特异性抗体可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地诱导角膜新生血管形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有重要作用。

1.3氨氯吡脒 氨氯吡脒是一种尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂。杨新怀等[2]发现实验组兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后发现实验组较对照组CNV减少69.32%（P

2 针对血管生成因子表达的抑制剂

2.1抗体 单克隆抗体特异性中和血管生成因子，使其失活，从而抑制CNV。如使用化合物Vitaxin抗整合素avβ3方法进行的临床试验研究。抗bFGF、抗VEGF和抗白细胞介素一8（IL一8）等血管生成因子抗体的实验使用。VEGF是目前公认的功能最强的新生血管形成促进因子，众多研究和临床试验证明了贝伐单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Lucentis）等在治疗眼底疾病上的疗效和安全性。哌加他尼（Macugen） 安全性相对较高，可考虑将其作为抗VEGF维持阶段治疗，但目前尚无其用于角膜新生血管治疗的文献报道[3]。

2.2安体舒通 安体舒通可抑制血管生成有引起妇女闭经的副作用。实验证实，口服安体舒通抑制了兔角膜新生血管化。它通过直接抑制bFGF和VEGF而发挥作用，并不是通过抗雄性征效果抑制血管生成。

2.3苏拉明 苏拉明对血管生成因子没有直接的抑制作用，主要通过抑制与肝素结合的生长因子而发挥作用。实验证明它具有抑制烧灼鼠角膜诱导的血管生成。

2.4 Tecogalan钠 能预防bFGF与它的受体结合，这样抑制血管细胞的移行和增殖。局部滴Tecogalan钠能抑制bFGF诱导的CNV。

2.5 Linomide 角膜新生血管模型发现，Linomide通过特异性抑制VEGF而阻止新生血管生成。

2.6姜黄素 成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通过刺激AP-1的DNA结合部位，引起胶原酶B表达增加而引起角膜新生血管，姜黄素可通过抑制这一过程来抑制FGF-2引起的角膜新生血管。

2.7硫酸肝素（suleparoide） 其作用与联合应用肝素和激素相似，但无激素引起的副作用。硫酸肝素可能通过抑制生长因子与其受体的结合而抑制角膜新生血管的形成。

2.8血管抑素（angiostation） 研究发现，angiostatin通过与细胞表面ATP酶的a/β亚单位结合来下调内皮细胞的增殖和迁移，从而发挥抗新生血管的生成作用。Murata等将angiostatin用于抑制bFGF诱导的CNV，局部滴加含有angiostatin的滴眼液显著地抑制了CNV，其机制可能是减少了纤溶酶（PA）的活性。

2.9抗生素 研究证实多西环素对大鼠角膜新生血管具有治疗作用。腹腔注射米诺环素可显著抑制大鼠碱烧伤诱导新生血管的生成，可能是由于降低血管生成因子、炎症因子和MMPs水平，加速了角膜上皮缺损恢复的缘故。钟彦彦等[4]研究显示：雷帕霉素能抑制大鼠角膜新生血管生长，可能通过减低VEGF的表达分泌及抑制炎性细胞的分化浸润从而部分抑制角膜新生血管的增生。

3 抑制活化信号在细胞内传导的药物

3.1依地福新（edelfosine） 在bFGF诱导的角膜新生血管模型中，依地福新明显抑制了角膜新生血管的形成，可能是直接作用于内皮细胞本身。

3.2氨甲蝶呤（methotrexate） 可能通过抑制巨噬细胞的移行和内皮细胞的增殖而实现的。

3.3 1，25（OH）2D3 一定浓度的1，25（OH）2D3对体外培养的人角膜上皮细胞产生的IL-1a，IL-1β，IL-8都有明显的抑制作用，可能通过抑制细胞因子的产生来抑制Langerhans细胞移行和角膜新生血管形成。

4 抑制内皮细胞和细胞外基质的相互作用的抑制剂

4.1沙利度胺（反应停） 研究发现反应停通过2个途径抑制整合素avβ3和avβ5从而抑制CNV的生长。用bFGF和EM12诱导家兔CNV，发现沙利度胺及其衍生物supidimide和EM12均能抑制CNV生长。

4.2 IL-I受体拮抗剂（IL-lra） 研究表明，实验诱发的炎性CNV模型中的白细胞浸润与细胞间粘附分子-1（I-CAM1）表达密切相关，IL-la多克隆抗体能有效地抑制VEGF和bFGF介导的CNV；局部应用IL-lra能抑制角膜移植后的炎性反应和新生血管化，原因可能与抑制郎罕细胞活性和抑制免疫致敏活性有关。

4.3白细胞介素4（IL-4） 研究发现，局部使用IL-4能防止血管从角膜缘向层间植入的bFGF 药丸生长。

4.4凝血酶敏感蛋白（TSP-1和TSP-2） 在TSP不同基因编码的5个家族成员中，研究发现TSP-1和TSP-2能有效抑制bFGF缓释片诱导CNV，而其它无此作用。

4.5基质金属蛋白酶抑制剂（IMMP）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP） 二者在小鼠角膜新生血管模型中的表达，于硝酸银灼烧前后IMMP和TIMP的免疫反应增加，结果提示，在硝酸银烧灼诱导的CNV 中，IMMP和TIMP都被上调，因而在角膜外伤、炎症和CNV形成过程中，二者都参与了细胞外基质的重建。

4.6 CNV抑制因子[5] 内皮抑素（Endostati）特异性抑制内皮细胞，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。生长抑素（Somatostatin）抑制细胞迁移，抑制多种促血管形成因子的生成、释放，不仅能抑制VEGF的基础分泌，还能抑制EGF、bFGF等刺激的VEGF分泌。ringlel-5蛋白可特异地抑制处于增殖状态的血管内皮细胞并诱导其凋亡，来发挥强大的抑制新生血管的作用。

5 基因抑制药物

在尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）诱导的角膜新生血管模型中使用抗u-PA受体的反义寡核苷酸成功地抑制了角膜新生血管。其机制是反义寡核苷酸靶向u-PA受体转录，阻止了u-PA受体的表达，使u-PA失去与内皮细胞表面u-PA受体的结合，依次不能活化细胞内酪氨酸激酶和蛋白激酶C的信号传递，从而抑制了内皮细胞增殖和新生血管化。

6 免疫调节剂

6.1环孢霉素A （CsA） 因其具有抑制T淋巴细胞的作用而广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病。研究表明CsA能显著抑制异种移植和化学烧伤后的血管生长及延长植片的存活时间。

6.2糖皮质激素和非甾体类抗炎药 前者通过抑制抗炎症效应达到治疗目的，新型糖皮质激素如乙酸阿奈可他（Anecortave acetate）通过抑制内皮细胞产生促MMPs，减少明胶酶A和B表达，抑制VEGF导致内皮细胞增生和小管形成等来发挥抑制作用。尚需更多的研究来证明该药物的安全性和有效性，才有望应用于临床。后者通过抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）活性抑制内皮细胞增生等达到抗血管生成的作用。

7 展望

治疗CNV的方法还包括冷冻、手术、激光光凝术、光动力疗法等。但各种方法治疗效果均不甚理想，药物治疗仍是重要手段。理想的治疗不仅是以血管生成因子为靶向控制角膜新生血管，而且还应试图恢复角膜血管豁免机制。随着研究的不断深入，相信会有更多更好的治疗药物应用于临床。

参考文献：

[1]刘祖国.眼表疾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：171-179.

[2]杨新怀，丁正平，麦才铿.氯毗脒抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管[J].眼科研究，1999；17（3）：165.

[3]游玉霞，梁庆丰，马科.角膜新生血管的药物治疗[J].国际眼科纵览，2014，38（2）：110.

第2篇

关键词：植物源农药；苦参；生物杀虫剂；研究进展

中图分类号：S482.1

文献标识码：A

文章编号：1003-6997（2012）19-0051-03

在农业污染源中，农药污染是最严重的一个方面。大量使用剧毒、高残留的广谱性化学农药，不仅造成农田和农产品中农药含量严重超标，而且还经常造成人、畜中毒事件，威胁着人们的生命和健康。为了从根本上改变这种状况，必须使用高效、低毒或无毒、低残留或无残留的生物农药。我国生物农药的划分一般包括微生物源农药、植物源农药、动物源农药、生物化学农药、基因工程生物五个部分。

植物中的许多种类含有杀灭病虫害的成分，进过工业化萃取后，即可作为农药，即植物源农药[1]。中国是最早应用植物源农药的国家[2]，《周礼》记载早在3000年前人们就用襄荷、毒八角来防除人体和仓库害虫，其他史料记载了中国在1401年用百部防治果树蛀虫，1578年，用楝治蚤虱，1821年用烟茎防治螟虫等。植物农药在自然生态环境中广泛存在，资源丰富，《中国土农药志》一书中记载着分布于86个科中的220种植物性农药，《中国有毒植物》一书中则列有有毒植物1 300余种，其中许多种类被作为植物性农药利用。绝大多数植物农药低毒，不破坏生态环境，残留少，选择性强，不杀伤害虫天敌、害虫和病菌对植物农药难以产生抗药性，可使用寿命长，用量少，使用成本低。使用植物农药，对于促进农业可持续发展，具有极其重要的现实意义。

苦参为豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）的根，具清热燥湿，杀虫，利尿等功效[3]。苦参在医药、兽药、农药、环境卫生用药等方面应用范围很广，是很有发展前途的一种植物源农药资源。

1　苦参的生物杀虫活性

从苦参中分离鉴定的化学成分较多，主要为生物碱、黄酮类化合物。其中，苦参碱、氧化苦参碱、羟基苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等为含量较多的生物碱，除在医药上的抗炎抑菌等活性外，在农业生产上，苦参也具有较强的生物活性，可杀灭多种农业害虫。

1.1　苦参农药的单剂使用

李锡宏等[4]试验表明，0.3 %苦参碱水剂与5 %吡虫啉防治烟蚜对比，药后1 d，苦参碱即表现出良好的防治效果，平均虫口减退率介于75 %～99.03 %之间，药后5 d，使用苦参碱的虫口减退率均达90 %以上，优于或相当于对照吡虫啉。

石健泉、黎明盛等[5]试验表明，0.3 %苦参碱对防治柑橘红蜘蛛具有良好的速效性和较长的持效性，总体效果优于螨虫特杀和快斩。生产上使用浓度以2 000～2 500倍液为宜。喷药后进行不定期观察，各浓度处理均未发现对叶片产生药害症状，试验表明苦参生物农药对作物是安全的。

田本志等[6]试验研究表明，2 %苦参碱水剂是一种用于防治十字花科蔬菜(白菜)害虫菜青虫的良好药剂。该药剂具有杀虫效果好、不伤害天敌、不污染环境等特点，对白菜生长安全，且持效期亦较长。

蔡国祥、孙永军等[7]研究表明，2 %苦参碱1 500倍稀释药液对桑尺蠖、棉大造桥虫、桑毛虫、红腹灯蛾、桑蓟马、白毛虫、朱砂叶螨有明显的室内杀虫效果，24 h害虫死亡率在92.18 %～98.07 %之间，但对桑螟和野桑蚕的室内杀虫效果仅为3.13 %、3.83 %，对这2种害虫的LC50远高于其他供试害虫，说明苦参碱对桑树害虫有较高的选择性药效。

1.2　苦参生物农药的增效研究

苦参虽然在杀灭害虫方面具有很好的生物学活性，但也表现出持效性差等问题，可以与其他药剂复配。通过复配后各组分间的协同作用，弥补其持效性差的弱点，起到明显的增效作用，可大大降低化学农药的用量，从而减少化学合成农药对环境的污染。

葛红、顾国华等[8]研究表明，阿维菌素与苦参碱复配防治菜青虫具有明显的增效作用。在阿维菌素与苦参碱以1∶24复配的情况下，其共毒系数达168.2 044，毒力指数为苦参碱的210倍。使用5 %·苦EW 1 000～3 000倍液防治菜青虫，药后5 d内的防效可达98 %以上，与1.8 %阿维菌素EC 2 000倍液的防效相当，比0.5 %苦参碱AS 800倍液的防效高出1倍。利用阿维菌素与苦参碱复配的增效作用，不仅可以大幅提高苦参碱对菜青虫的毒力和田间药效，而且可以达到减少阿维菌素的用量、降低用药成本、减轻菜青虫对不同药剂的选择压力和延缓抗药性产生的目的。

刘源等[9]研究表明，植物源农药1 %苦参碱·印楝素EC(托盾)和0.36 %苦参碱水剂进行防治茶树害虫试验示范，1 %苦参碱·印楝素EC(托盾)防治茶树害虫茶小绿叶蝉、茶毛虫、茶尺蠖均有较好的防治效果，尤其对茶小绿叶蝉的防治，防治效果还高于天龙宝。

邢建安等[10]研究表明，1 %除虫菊素·苦参碱微囊悬浮剂对梨木虱有良好的防治效果，持效期较长，可达10 d以上，而且低毒、不污染环境，对梨树安全，无药害产生，是生产无公害果品的理想药剂之一。

2　苦参生物农药新剂型研究

农药微乳剂(micro emul sion，ME)是农药制剂中的一种新剂型。它借助表面活性剂的增溶作用，将液体或固体农药的有机溶剂溶液均匀分散在水中形成光学透明或半透明的分散体系，具有稳定性好、药效高、使用安全、环境污染小等特点。

按照工艺流程[11]，制备得到苦参碱微乳剂产品，进行试验，筛选出0.5 %苦参碱微乳剂的配方为苦参碱原粉0.5 %、乙酸乙酯20 %、乳化剂C 20 %、丙三醇0.5 %、甲醛0.1 %和去离子水58.9 %。按此配方制备出微乳剂样品，检测样品，结果显示该微乳剂的各项技术指标均合格。如果在此基础上对该配方做更进一步的修饰和完善，将可以得到一种优良的生物农药制剂。

陶晶、马景毅等[12]对苦参碱纳米制剂的制备及其对九里香蚜虫防治功效进行了研究。取5 mL苦参碱乳油依次加水45 mL、400 mL，混匀为100倍液，再取该液250 mL加水750 mL，即为400倍液，混匀，用超声波处理1.5 h，得到苦参纳米制剂，进行杀虫效果试验。

制备的苦参碱纳米制剂以扫描电子显微镜观察，经FEI程序测定分析，平均粒径为128.5±54.3 nm，明显小于苦参碱原剂。苦参碱纳米杀虫剂对蚜虫有很好的防治作用，其击倒速率快，施药后1d防效就可达到90 %左右，7 d后苦参碱纳米制剂800倍液和1 200倍液防效分别可达到95.9 %和89.8 %，比同倍数的苦参碱和印楝素原剂分别提高了13.8 %、10 %、84 %和44.4 %，明显优于印楝素原剂和苦参碱原剂的作用效果。

3　苦参生物农药提取工艺与质量控制研究

苦参生物农药的研究历史还较短，其提取工艺和质量控制手段研究还比较薄弱。考虑到苦参在医药使用中十分广泛，相关研究也比较丰富。因此，可以充分借鉴医药行业相关研究，结合生物农药特点，探索苦参生物农药的提取工艺和质量控制方法。

在借鉴有关资料的基础上，张琦[13]建立了反相高效液相色谱法测定植物源杀菌剂（0.3 %苦参碱·小檗碱·黄酮水剂）中苦参碱含量的方法，以0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液/乙腈/甲醇/高氯酸钠(30/50/20/20=V/V/V/W)为流动相，检测波长205 nm，在所拟条件下，苦参碱的线性范围为0.376～2.256 μg（r=0.99 997)，平均加样回收率为98.25 %，变异系数1.01 %。该方法简便可靠，具有良好的分离效果，其准确度和精密度能满足质量控制定量分析的要求。

魏福祥、强利民[14]研究了GC法测定苦参中苦参碱含量的方法，该方法采用气相色谱法，用30 m×0.32 mm×0.25μmHP-5石英毛细管柱，以邻苯二甲酸二戊酯为内标物测定苦参碱的含量。结果表明线性相关系数为0.9 999，回收率在98.5 %～102.6 %之间，加标回收RSD为1.7 %，该方法简单、快速、重复性好，适用于苦参碱定量分析。

白靖文[17]进行了苦参总碱提取及分离、纯化研究。结果表明，乙醇回流法的提取最佳的工艺条件为乙醇浓度为60 %，料液比(乙醇体积mL/苦参粉质量g)为11，回流提取时间为3 h，提取次数为3次，苦参总碱的提取率为93.55 %，出膏率为43.56 %，该方法出膏率适中，是苦参碱、氧化苦参碱提取的首选方法。

试验同时又优化了超声乙醇提取、超声酸水提取苦参总碱的最佳提取条件。通过正交试验及相应最佳工艺条件的综合比较发现，当乙醇做提取溶剂时，乙醇浓度为70 %，超声40 min，料液比为7，超声频率为600 kHz时，总碱的提取率最高93.44 %；当HCI做提取溶剂时，HCI的pH=3，超声30 min，料液比为11，超声频率为500 kHz时，总碱提取率最高。

4　结语

植物源杀虫剂在自然生态环境中广泛存在，资源丰富，绝大多数无毒副作用，不破坏生态环境，残留少，选择性强，不杀伤害虫天敌。因此，大力研究开发及推广使用植物源杀虫剂，对于现代农业和绿色食品生产的发展，具有极其重要的意义。

植物源杀虫剂经过混配增效后，具有杀虫广、高效低毒、无残留、不污染环境等特点而引起广泛关注。它的应用，是农药低毒化及农药科学合理使用的一个进步，有利于维护生态平衡，因而具有广阔的市场和发展前景。

从植物中提取分离的活性成分，与化学合成农药的差别在于其稳定性较差，在自然界可以被其他生物利用分解，这一方面是它的优点，但在应用中将面临稳定性较差的难题。同时，由于植物提取的成分复杂和种类繁多，要求在制剂加工过程中，必须创造性地研究出新的剂型，在解决植物农药稳定性的同时，使其效果最大限度地得以发挥。

植物分布广泛，有效成分含量随植物的生长期、组织器官、地域分布、生长环境等因素的不同而不同，这就给生物农药产品的质量造成较大影响。因此，有必要建立成熟的提取工艺和严格的检测手段，保护农药产品质量稳定。

参考文献：

[1]王运兵，崔朴周.生物农药及其使用技术[M].北京:化学工业出版社，2010.

[2]李丽娜.苦参等植物提取物对植物病原菌抑菌活性研究[D].沈阳：沈阳农业大学，2006.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.

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[10]赵敦田，高学弘，左常莉，等.1.8%除虫菊素加苦参碱水乳剂防治苹果黄蚜和山楂叶螨的田间药效试验[J].落叶果树，2005，（6）：35-36.

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[12]陶晶等.植物源农药苦参碱纳米制剂对九里香蚜虫防治功效初探[J].安徽农学通报（上半月刊），2011，（07）：116-117.

[13]张琦.高效液相色谱法测定植物源农药制剂中的苦参碱[J]．西南民族大学学报（自然科学版），2007，（2）：330-332.

第3篇

摘要：对马兜铃属植物的生物活性和药理作用研究进行了较全面的综述。马兜铃属植物主要具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管等的药理作用，另外值得注意的是该属植物中某些品种有较强的肾毒性及致突变性和致癌性。因此，应用时要引起高度注意。

关键词： 马兜铃属； 生物活性； 药理作用

The Advance on the Studies of Pharmacology of Aristolochia L. Plants

Abstract：ObjectiveThis paper reviews recent research progress on pharmacological action of Aristolochia L.， which includes chiefly anti-tumor， antibacterial， anti-inflammation， analgesia， contraception， and influence on cardiovascular system and so on. In addition， some components separated from Aristolochia L. have nephrotoxicity， mutagenicity and carcinogenicity. Therefore， in application， it needs to be paid attention.

Key words：Aristolochia L.； Biologic activity； Pharmacology

马兜铃科Aristolochiaceae马兜铃属Aristolochia L.植物广泛分布于热带和温热带地区，全世界有450多种，我国56种，在南北各省均有分布，以西南和南部地区分布较多［1］。自20世纪80年代初丁林生等［2］对马兜铃属植物的化学成分进行综述以来，由于马兜铃属植物丰富的资源及其广泛的药用价值，人们对该属不同品种的化学成分和药理作用进行了大量的研究和开发。该属植物所含化学成分具有多种生理活性，可供药用者已达26种之多。《中国药典 》2000年版Ⅰ部收载药材中，源自马兜铃属植物的有马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、关木通等。但由于马兜铃酸的肾毒性作用，2005年版《中国药典》删除了青木香、广防己、关木通。马兜铃属植物的生物活性和药理作用较为广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管的药理作用，但是由于近年来临床上出现的马兜铃酸肾毒性现象引起了国际医药界的高度重视，因而限制了本属植物的发展和应用。但该属植物在临床上的药效学作用是毋容置疑的，无论是中药还是西药，都存在有药物毒副反应的问题，从目前大多数的临床病例报告可以看出，含马兜铃酸的中药引起的肾损害是由于大剂量或长期使用所致［3］。因而在用药过程中应该严格掌握使用剂量、用药时间和适应症，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。本文主要从马兜铃属植物的生物活性和药理作用的角度，对马兜铃属植物进行了全面的综述。

1 抗肿瘤作用

马兜铃酸I(aristolochic acid I)，马兜铃内酰胺Ia (aristololactam Ia )对P-388淋巴细胞白血病和NSCLCN6肺癌细胞有细胞毒作用，并有一定的抗菌作用［4］。马兜铃内酰Ⅱ(aristololactam Ⅱ)对三种人体癌细胞(A549， SKMEL2，SKOV3)均表现出显著的细胞毒活性［5］。从关木通中分出的马兜铃苷（aristoloside），通过小鼠试验，表明它能抑制癌变乳腺细胞的生长，而对正常乳腺细胞的生长无影响［6］。从变色马兜铃（Aristolochia.versicolor） 中分出的豆甾-4-烯-3，6-二酮具有抗肿瘤作用。从管花马兜铃(A.tubflora)中分到的奥伦胺乙酰化物（aurentiamide acetate）对A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT29结肠癌细胞均有细胞毒活性［7］。异叶马兜铃Aristolochia heterophyla 在利尿、增强免疫功能、增强吞噬细胞功能及抗肿瘤治疗方面有一定的疗效［8］。

2 抗菌作用

体外试验表明马兜铃水浸剂(1∶4)对许兰氏黄癣菌、奥枚盎氏小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌等常见皮肤真菌有一定抑制作用。马兜铃煎剂对绿脓杆菌无效，但对史氏痢疾杆菌有抑制作用。马兜铃酸在体外对多种细菌、真菌和酵母菌均有抑制作用［9］。从北马兜铃根中提取得到的马兜铃内酰胺，采用圆盘扩散和稀释法研究表明具有明显的抗革兰氏阳性细菌的功效［10］。皮下注射50 μg/kg马兜铃酸对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌感染的小鼠有一定作用。单用抗生素或其他化疗难治愈的慢性病例，合用马兜铃酸可取得较好的疗效。

3 抗炎作用

一定浓度的青木香、北马兜铃煎剂腹腔注射，能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抗炎作用随剂量增加而增强［11］。绵毛马兜铃挥发性成分灌胃给药以0.4 ml/kg的剂量，对蛋白性、甲醛性关节肿以及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症均有明显的抑制作用，用绵毛马兜铃50%乙醇提取液灌胃(8 g/kg)对蛋白性关节肿及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症也有抑制作用。绵毛马兜铃挥发油不仅对炎症早期毛细血管通透性增加、渗出和水肿具有明显抑制作用，对炎症增殖期肉芽组织增生亦有抑制作用，其作用机制有待进一步研究［12］。

4 镇痛作用

用北马兜铃醇提物按5，10 g/kg 给小鼠腹腔注射，1次/d，连续3 d能明显减少小鼠冰醋酸刺激所致的扭体反应次数，提高小鼠热板法和辐射热照射法痛阈值。末次给药1 h后腹腔注射戊巴比妥钠30 mg/kg，小鼠入睡率比对照组明显升高，提示北马兜铃与戊巴比妥钠有协同作用。此外，北马兜铃茎叶也有止痛作用［13］。 小鼠冰醋酸扭体法实验表明：青木香、北马兜铃根煎剂及圆叶马兜铃块根中提取得到的总生物碱，均具有明显的镇痛作用。同时经热板法实验证实：后者腹腔注射180 mg/kg或脑室给药1.2 mg/kg，即能明显提高小鼠痛阈，其作用随剂量增大而增强［14］。

5 抗生育作用

张亦华从印度马兜铃Aristolochia indica L.中提取的马兜铃酸(Aristolochic acid)（1）(图1)及其甲酯，具有较好的抗着床和引产作用。随后合成一系列马兜铃次酸开环衍生物，其中(2)、(3)、(4)(图1)三个化合物也发现具有显著的抗早孕作用［15］。

图1 马兜铃酸(Aristolic acid)及其衍生物（略）

另有报道绵毛马兜铃醇提物对小鼠和大鼠具有显著的抗着床作用，其中马兜铃酸A对小鼠具有抗着床和抗早孕活性，对大鼠则无此作用。马兜铃酸A无雌激素和抗雌激素作用，外源性孕酮不能对抗其抗早孕作用。此药经羊膜囊注射，可终止犬和大鼠的中期妊娠。同时在血象、临床生化和主要脏器的形态学等方面均无明显异常［16］。动物实验表明，马兜铃酸Ⅰ（aristolochic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅰ（aristolic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅳ甲酯（aristolic acid Ⅳ Me ester）及棕榈酮均有明显的抗早孕和终止中期妊娠的作用。

6 对血管的影响

青木香对血管具有直接收缩作用。但青木香煎剂及从马兜铃果实中提取的木兰碱对狗、猫等动物均有明显降压作用。在实验动物交感神经完整情况下，青木香制剂可引起血管扩张。临床用于治疗高血压，也用于利尿，由于青木香对胃肠道刺激过大，不宜长期服用［9］。另外，马兜铃属植物还具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子（PAF）作用。 研究表明，昆明马兜铃地上部分的二氯甲烷提取物具有抑制血小板活化因子的作用。初步药理实验表明从穆坪马兜铃中提取得到的马兜铃内酰胺体外有抑制血小板聚集和影响血小板内前列腺素合成的作用。马兜铃内酯(aristolactone)对PAF引起的血小板聚集有中等强度的抑制活性。

7 毒性作用

马兜铃酸A对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性作用，特别是对啮齿类动物有强致癌作用。药代动力学研究提示马兜铃酸在人体内有蓄积［17］；给雄性小鼠静脉注射马兜铃酸，可降低肾小球的滤过能力，增加血尿和肌酐酸，损害肾脏浓缩尿能力，引起肾衰竭。青木香中分离出的芳香物质可使蛙中枢麻痹，对小鼠、家兔则引起间歇性痉挛。小量可引起家兔急性出血性肾炎。青木香挥发性成分，可导致部分小鼠惊厥死亡。采用原位末端标记法，发现大鼠在服用马兜铃煎剂4周时肾小管及间质损伤，凋亡细胞增多；8周时病理表现较轻，肾功能恢复正常，凋亡细胞相对减少［18］。灌胃给马兜铃酸A达到40 mg/kg时，90%大鼠死亡。组织病理学特征主要为胃贲门浅表性溃疡，肾小管坏死和器官萎缩［16］。马兜铃酸对家兔、大鼠和小鼠除肾中毒反应外，还具有胃肠道和肝脏的毒性反应及较强的致突变性和致癌性［19］；人体试验中，个别患者食用马兜铃(果)后，有恶心、胃不适或轻度腹泻；高剂量(静脉注射 2 mg/kg)试验10例癌症患者，出现肾毒性。但静脉注射马兜铃酸治疗癌症时，患者无肝脏毒性反应。以猪肾小管上皮细胞系LLCPKl作为实验观察对象，采用Annexin-v-Flous染色，琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪分析等方法，证实较高浓度的马兜铃酸A(0.02~0.08 g/l)24 h内可诱导LLC-PKl发生凋亡，且凋亡细胞比例随马兜铃酸A浓度增高而增高，但少有坏死产生。由于过度的肾小管上皮细胞凋亡可导致上皮细胞丧失和肾小管的萎缩，这与马兜铃酸所致的快速进展性肾间质纤维化中显著的肾小管萎缩相一致。但马兜铃酸肾病机制尚须进一步深入研究［20］。 有文献报道，从马兜铃属植物中提取的马兜铃酸的主要组分马兜铃酸A的解毒代谢产物马兜铃内酰胺，在细胞色素P450和过氧化物酶的激化下，与DNA形成加成物［21］。马兜铃酸-DNA加成物的形成，使DNA的双链结构受损，进而影响DNA的生物化学功能，出现肾损害。是否由于马兜铃-DNA加成物的形成使细胞生长受到抑制尚须研究证实［22］。从以上结果可以看出，马兜铃酸虽然具有抗肿瘤，增强吞噬细胞活性和提高细胞免疫等作用，但研究表明，马兜铃酸是迄今为止对啮齿类动物最强的致癌物之一。在研究开发和使用马兜铃酸类药物时应该引起注意。

8 其它作用

A.chilensis的根含有能抑制某些农作物种子芽苞发育的成分。A.fangchi中的双苄异喹啉生物碱可以抑制鼠脑中的乙酰胆碱酯酶。

A.albida根中的马兜铃酸成分具有拒食活性，可以用来控制昆虫或做杀虫剂。通过比较发现，马兜铃酸甲酯类化合物比马兜铃酸的活性低，而当马兜铃酸结构中的羟基脱去或被还原成苄醇或醛时，拒食活性显著下降，可见马兜铃酸结构中硝基附近的游离羟基对于拒食活性是很重要的［23］。在A.papillaris中含有可以使肌肉放松的成分。综上所述，马兜铃属植物虽然具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及抗血小板聚集等多种药理作用及生物活性，但是由于近年来的研究表明，马兜铃酸具有较强的肾毒性及致突变性和致癌性，因此限制了该属植物的应用和发展，我们在研究和开发中尤其要引起重视和注意。加强中药毒理学研究，特别是在中药临床应用过程中应该严格掌握药物使用剂量、用药时间、适应证，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。作者认为应该全面认识马兜铃酸的作用，不能因其具有一定的副作用而将其完全否定。不宜对含马兜铃类的中草药一律封杀，而应全面、辨证地把中医理论和现代科技相结合，在中医药理论的指导下，客观地评价马兜铃酸类的性质．更要加强化学、植物学与药理学、毒理学等领域的合作，健全中药不良反应的监测制度，分离和筛选出马兜铃属中草药活性成分，通过分子结构修饰，提高其生物活性并降低其毒性，这样不仅使中药治病救人有了科学依据，也可推动制药产业的发展，具有重要的学术意义和经济价值。

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