生物制药的研究进展范文

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第1篇

关键词：角膜新生血管；药物治疗；研究进展

角膜缘具有丰富的血管网， 在感染、外伤、免疫反应等病理情况下，毛细血管由角膜缘处向角膜内生长。一般认为， 毛细血管进入角膜周边部1～2mm以上即为病理性新生血管，或称为角膜新生血管（CNV）。CNV破坏角膜正常微环境， 使眼前节相关免疫赦免偏离消失，是目前难治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的难题，也是角膜移植排斥反应的高危因素，且新生血管结构较脆弱，易渗透， 常因出血渗出及继发纤维化等导致失明。目前CNV的发病机制主要有以下几种学说[1]：①缺氧学说；②炎症学说；③白细胞介导学说；④角膜新生血管抑制因子的破坏；⑤角膜新生血管生成因子的产生；⑥消除角膜水肿的机械屏障破坏；⑦细胞外基质的作用；⑧细胞因子平衡学说。研究阻止CNV形成的药物， 对临床工作有着深远的意义，本文拟对角膜新生血管药物治疗的研究进展做一综述。

1 阻断血管生成因子受体的抑制剂

1.1奥曲肽 奥曲肽能与生长因子结合而诱导其受体自身磷酸化而失活。研究发现皮下注射10mg奥曲肽可明显抑制碱烧伤后引起的大鼠CNV。

1.2催乳素片段 研究发现16KD的催乳素片段可明显抑制bFGF诱导的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通过作用于其受体及作用于有丝分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙转氨酶）活化蛋白实现的，抗16KD催乳素特异性抗体可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。用催乳素的单抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地诱导角膜新生血管形成，这也说明催乳素家族成员在调节角膜血管化，维持其透明性方面有重要作用。

1.3氨氯吡脒 氨氯吡脒是一种尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂。杨新怀等[2]发现实验组兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后发现实验组较对照组CNV减少69.32%（P

2 针对血管生成因子表达的抑制剂

2.1抗体 单克隆抗体特异性中和血管生成因子，使其失活，从而抑制CNV。如使用化合物Vitaxin抗整合素avβ3方法进行的临床试验研究。抗bFGF、抗VEGF和抗白细胞介素一8（IL一8）等血管生成因子抗体的实验使用。VEGF是目前公认的功能最强的新生血管形成促进因子，众多研究和临床试验证明了贝伐单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Lucentis）等在治疗眼底疾病上的疗效和安全性。哌加他尼（Macugen） 安全性相对较高，可考虑将其作为抗VEGF维持阶段治疗，但目前尚无其用于角膜新生血管治疗的文献报道[3]。

2.2安体舒通 安体舒通可抑制血管生成有引起妇女闭经的副作用。实验证实，口服安体舒通抑制了兔角膜新生血管化。它通过直接抑制bFGF和VEGF而发挥作用，并不是通过抗雄性征效果抑制血管生成。

2.3苏拉明 苏拉明对血管生成因子没有直接的抑制作用，主要通过抑制与肝素结合的生长因子而发挥作用。实验证明它具有抑制烧灼鼠角膜诱导的血管生成。

2.4 Tecogalan钠 能预防bFGF与它的受体结合，这样抑制血管细胞的移行和增殖。局部滴Tecogalan钠能抑制bFGF诱导的CNV。

2.5 Linomide 角膜新生血管模型发现，Linomide通过特异性抑制VEGF而阻止新生血管生成。

2.6姜黄素 成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通过刺激AP-1的DNA结合部位，引起胶原酶B表达增加而引起角膜新生血管，姜黄素可通过抑制这一过程来抑制FGF-2引起的角膜新生血管。

2.7硫酸肝素（suleparoide） 其作用与联合应用肝素和激素相似，但无激素引起的副作用。硫酸肝素可能通过抑制生长因子与其受体的结合而抑制角膜新生血管的形成。

2.8血管抑素（angiostation） 研究发现，angiostatin通过与细胞表面ATP酶的a/β亚单位结合来下调内皮细胞的增殖和迁移，从而发挥抗新生血管的生成作用。Murata等将angiostatin用于抑制bFGF诱导的CNV，局部滴加含有angiostatin的滴眼液显著地抑制了CNV，其机制可能是减少了纤溶酶（PA）的活性。

2.9抗生素 研究证实多西环素对大鼠角膜新生血管具有治疗作用。腹腔注射米诺环素可显著抑制大鼠碱烧伤诱导新生血管的生成，可能是由于降低血管生成因子、炎症因子和MMPs水平，加速了角膜上皮缺损恢复的缘故。钟彦彦等[4]研究显示：雷帕霉素能抑制大鼠角膜新生血管生长，可能通过减低VEGF的表达分泌及抑制炎性细胞的分化浸润从而部分抑制角膜新生血管的增生。

3 抑制活化信号在细胞内传导的药物

3.1依地福新（edelfosine） 在bFGF诱导的角膜新生血管模型中，依地福新明显抑制了角膜新生血管的形成，可能是直接作用于内皮细胞本身。

3.2氨甲蝶呤（methotrexate） 可能通过抑制巨噬细胞的移行和内皮细胞的增殖而实现的。

3.3 1，25（OH）2D3 一定浓度的1，25（OH）2D3对体外培养的人角膜上皮细胞产生的IL-1a，IL-1β，IL-8都有明显的抑制作用，可能通过抑制细胞因子的产生来抑制Langerhans细胞移行和角膜新生血管形成。

4 抑制内皮细胞和细胞外基质的相互作用的抑制剂

4.1沙利度胺（反应停） 研究发现反应停通过2个途径抑制整合素avβ3和avβ5从而抑制CNV的生长。用bFGF和EM12诱导家兔CNV，发现沙利度胺及其衍生物supidimide和EM12均能抑制CNV生长。

4.2 IL-I受体拮抗剂（IL-lra） 研究表明，实验诱发的炎性CNV模型中的白细胞浸润与细胞间粘附分子-1（I-CAM1）表达密切相关，IL-la多克隆抗体能有效地抑制VEGF和bFGF介导的CNV；局部应用IL-lra能抑制角膜移植后的炎性反应和新生血管化，原因可能与抑制郎罕细胞活性和抑制免疫致敏活性有关。

4.3白细胞介素4（IL-4） 研究发现，局部使用IL-4能防止血管从角膜缘向层间植入的bFGF 药丸生长。

4.4凝血酶敏感蛋白（TSP-1和TSP-2） 在TSP不同基因编码的5个家族成员中，研究发现TSP-1和TSP-2能有效抑制bFGF缓释片诱导CNV，而其它无此作用。

4.5基质金属蛋白酶抑制剂（IMMP）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP） 二者在小鼠角膜新生血管模型中的表达，于硝酸银灼烧前后IMMP和TIMP的免疫反应增加，结果提示，在硝酸银烧灼诱导的CNV 中，IMMP和TIMP都被上调，因而在角膜外伤、炎症和CNV形成过程中，二者都参与了细胞外基质的重建。

4.6 CNV抑制因子[5] 内皮抑素（Endostati）特异性抑制内皮细胞，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。生长抑素（Somatostatin）抑制细胞迁移，抑制多种促血管形成因子的生成、释放，不仅能抑制VEGF的基础分泌，还能抑制EGF、bFGF等刺激的VEGF分泌。ringlel-5蛋白可特异地抑制处于增殖状态的血管内皮细胞并诱导其凋亡，来发挥强大的抑制新生血管的作用。

5 基因抑制药物

在尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）诱导的角膜新生血管模型中使用抗u-PA受体的反义寡核苷酸成功地抑制了角膜新生血管。其机制是反义寡核苷酸靶向u-PA受体转录，阻止了u-PA受体的表达，使u-PA失去与内皮细胞表面u-PA受体的结合，依次不能活化细胞内酪氨酸激酶和蛋白激酶C的信号传递，从而抑制了内皮细胞增殖和新生血管化。

6 免疫调节剂

6.1环孢霉素A （CsA） 因其具有抑制T淋巴细胞的作用而广泛应用于器官移植和自身免疫性疾病。研究表明CsA能显著抑制异种移植和化学烧伤后的血管生长及延长植片的存活时间。

6.2糖皮质激素和非甾体类抗炎药 前者通过抑制抗炎症效应达到治疗目的，新型糖皮质激素如乙酸阿奈可他（Anecortave acetate）通过抑制内皮细胞产生促MMPs，减少明胶酶A和B表达，抑制VEGF导致内皮细胞增生和小管形成等来发挥抑制作用。尚需更多的研究来证明该药物的安全性和有效性，才有望应用于临床。后者通过抑制环氧合酶（COX-1和COX-2）活性抑制内皮细胞增生等达到抗血管生成的作用。

7 展望

治疗CNV的方法还包括冷冻、手术、激光光凝术、光动力疗法等。但各种方法治疗效果均不甚理想，药物治疗仍是重要手段。理想的治疗不仅是以血管生成因子为靶向控制角膜新生血管，而且还应试图恢复角膜血管豁免机制。随着研究的不断深入，相信会有更多更好的治疗药物应用于临床。

参考文献：

[1]刘祖国.眼表疾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：171-179.

[2]杨新怀，丁正平，麦才铿.氯毗脒抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管[J].眼科研究，1999；17（3）：165.

[3]游玉霞，梁庆丰，马科.角膜新生血管的药物治疗[J].国际眼科纵览，2014，38（2）：110.

第2篇

关键词：植物源农药；苦参；生物杀虫剂；研究进展

中图分类号：S482.1

文献标识码：A

文章编号：1003-6997（2012）19-0051-03

在农业污染源中，农药污染是最严重的一个方面。大量使用剧毒、高残留的广谱性化学农药，不仅造成农田和农产品中农药含量严重超标，而且还经常造成人、畜中毒事件，威胁着人们的生命和健康。为了从根本上改变这种状况，必须使用高效、低毒或无毒、低残留或无残留的生物农药。我国生物农药的划分一般包括微生物源农药、植物源农药、动物源农药、生物化学农药、基因工程生物五个部分。

植物中的许多种类含有杀灭病虫害的成分，进过工业化萃取后，即可作为农药，即植物源农药[1]。中国是最早应用植物源农药的国家[2]，《周礼》记载早在3000年前人们就用襄荷、毒八角来防除人体和仓库害虫，其他史料记载了中国在1401年用百部防治果树蛀虫，1578年，用楝治蚤虱，1821年用烟茎防治螟虫等。植物农药在自然生态环境中广泛存在，资源丰富，《中国土农药志》一书中记载着分布于86个科中的220种植物性农药，《中国有毒植物》一书中则列有有毒植物1 300余种，其中许多种类被作为植物性农药利用。绝大多数植物农药低毒，不破坏生态环境，残留少，选择性强，不杀伤害虫天敌、害虫和病菌对植物农药难以产生抗药性，可使用寿命长，用量少，使用成本低。使用植物农药，对于促进农业可持续发展，具有极其重要的现实意义。

苦参为豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）的根，具清热燥湿，杀虫，利尿等功效[3]。苦参在医药、兽药、农药、环境卫生用药等方面应用范围很广，是很有发展前途的一种植物源农药资源。

1　苦参的生物杀虫活性

从苦参中分离鉴定的化学成分较多，主要为生物碱、黄酮类化合物。其中，苦参碱、氧化苦参碱、羟基苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等为含量较多的生物碱，除在医药上的抗炎抑菌等活性外，在农业生产上，苦参也具有较强的生物活性，可杀灭多种农业害虫。

1.1　苦参农药的单剂使用

李锡宏等[4]试验表明，0.3 %苦参碱水剂与5 %吡虫啉防治烟蚜对比，药后1 d，苦参碱即表现出良好的防治效果，平均虫口减退率介于75 %～99.03 %之间，药后5 d，使用苦参碱的虫口减退率均达90 %以上，优于或相当于对照吡虫啉。

石健泉、黎明盛等[5]试验表明，0.3 %苦参碱对防治柑橘红蜘蛛具有良好的速效性和较长的持效性，总体效果优于螨虫特杀和快斩。生产上使用浓度以2 000～2 500倍液为宜。喷药后进行不定期观察，各浓度处理均未发现对叶片产生药害症状，试验表明苦参生物农药对作物是安全的。

田本志等[6]试验研究表明，2 %苦参碱水剂是一种用于防治十字花科蔬菜(白菜)害虫菜青虫的良好药剂。该药剂具有杀虫效果好、不伤害天敌、不污染环境等特点，对白菜生长安全，且持效期亦较长。

蔡国祥、孙永军等[7]研究表明，2 %苦参碱1 500倍稀释药液对桑尺蠖、棉大造桥虫、桑毛虫、红腹灯蛾、桑蓟马、白毛虫、朱砂叶螨有明显的室内杀虫效果，24 h害虫死亡率在92.18 %～98.07 %之间，但对桑螟和野桑蚕的室内杀虫效果仅为3.13 %、3.83 %，对这2种害虫的LC50远高于其他供试害虫，说明苦参碱对桑树害虫有较高的选择性药效。

1.2　苦参生物农药的增效研究

苦参虽然在杀灭害虫方面具有很好的生物学活性，但也表现出持效性差等问题，可以与其他药剂复配。通过复配后各组分间的协同作用，弥补其持效性差的弱点，起到明显的增效作用，可大大降低化学农药的用量，从而减少化学合成农药对环境的污染。

葛红、顾国华等[8]研究表明，阿维菌素与苦参碱复配防治菜青虫具有明显的增效作用。在阿维菌素与苦参碱以1∶24复配的情况下，其共毒系数达168.2 044，毒力指数为苦参碱的210倍。使用5 %·苦EW 1 000～3 000倍液防治菜青虫，药后5 d内的防效可达98 %以上，与1.8 %阿维菌素EC 2 000倍液的防效相当，比0.5 %苦参碱AS 800倍液的防效高出1倍。利用阿维菌素与苦参碱复配的增效作用，不仅可以大幅提高苦参碱对菜青虫的毒力和田间药效，而且可以达到减少阿维菌素的用量、降低用药成本、减轻菜青虫对不同药剂的选择压力和延缓抗药性产生的目的。

刘源等[9]研究表明，植物源农药1 %苦参碱·印楝素EC(托盾)和0.36 %苦参碱水剂进行防治茶树害虫试验示范，1 %苦参碱·印楝素EC(托盾)防治茶树害虫茶小绿叶蝉、茶毛虫、茶尺蠖均有较好的防治效果，尤其对茶小绿叶蝉的防治，防治效果还高于天龙宝。

邢建安等[10]研究表明，1 %除虫菊素·苦参碱微囊悬浮剂对梨木虱有良好的防治效果，持效期较长，可达10 d以上，而且低毒、不污染环境，对梨树安全，无药害产生，是生产无公害果品的理想药剂之一。

2　苦参生物农药新剂型研究

农药微乳剂(micro emul sion，ME)是农药制剂中的一种新剂型。它借助表面活性剂的增溶作用，将液体或固体农药的有机溶剂溶液均匀分散在水中形成光学透明或半透明的分散体系，具有稳定性好、药效高、使用安全、环境污染小等特点。

按照工艺流程[11]，制备得到苦参碱微乳剂产品，进行试验，筛选出0.5 %苦参碱微乳剂的配方为苦参碱原粉0.5 %、乙酸乙酯20 %、乳化剂C 20 %、丙三醇0.5 %、甲醛0.1 %和去离子水58.9 %。按此配方制备出微乳剂样品，检测样品，结果显示该微乳剂的各项技术指标均合格。如果在此基础上对该配方做更进一步的修饰和完善，将可以得到一种优良的生物农药制剂。

陶晶、马景毅等[12]对苦参碱纳米制剂的制备及其对九里香蚜虫防治功效进行了研究。取5 mL苦参碱乳油依次加水45 mL、400 mL，混匀为100倍液，再取该液250 mL加水750 mL，即为400倍液，混匀，用超声波处理1.5 h，得到苦参纳米制剂，进行杀虫效果试验。

制备的苦参碱纳米制剂以扫描电子显微镜观察，经FEI程序测定分析，平均粒径为128.5±54.3 nm，明显小于苦参碱原剂。苦参碱纳米杀虫剂对蚜虫有很好的防治作用，其击倒速率快，施药后1d防效就可达到90 %左右，7 d后苦参碱纳米制剂800倍液和1 200倍液防效分别可达到95.9 %和89.8 %，比同倍数的苦参碱和印楝素原剂分别提高了13.8 %、10 %、84 %和44.4 %，明显优于印楝素原剂和苦参碱原剂的作用效果。

3　苦参生物农药提取工艺与质量控制研究

苦参生物农药的研究历史还较短，其提取工艺和质量控制手段研究还比较薄弱。考虑到苦参在医药使用中十分广泛，相关研究也比较丰富。因此，可以充分借鉴医药行业相关研究，结合生物农药特点，探索苦参生物农药的提取工艺和质量控制方法。

在借鉴有关资料的基础上，张琦[13]建立了反相高效液相色谱法测定植物源杀菌剂（0.3 %苦参碱·小檗碱·黄酮水剂）中苦参碱含量的方法，以0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液/乙腈/甲醇/高氯酸钠(30/50/20/20=V/V/V/W)为流动相，检测波长205 nm，在所拟条件下，苦参碱的线性范围为0.376～2.256 μg（r=0.99 997)，平均加样回收率为98.25 %，变异系数1.01 %。该方法简便可靠，具有良好的分离效果，其准确度和精密度能满足质量控制定量分析的要求。

魏福祥、强利民[14]研究了GC法测定苦参中苦参碱含量的方法，该方法采用气相色谱法，用30 m×0.32 mm×0.25μmHP-5石英毛细管柱，以邻苯二甲酸二戊酯为内标物测定苦参碱的含量。结果表明线性相关系数为0.9 999，回收率在98.5 %～102.6 %之间，加标回收RSD为1.7 %，该方法简单、快速、重复性好，适用于苦参碱定量分析。

白靖文[17]进行了苦参总碱提取及分离、纯化研究。结果表明，乙醇回流法的提取最佳的工艺条件为乙醇浓度为60 %，料液比(乙醇体积mL/苦参粉质量g)为11，回流提取时间为3 h，提取次数为3次，苦参总碱的提取率为93.55 %，出膏率为43.56 %，该方法出膏率适中，是苦参碱、氧化苦参碱提取的首选方法。

试验同时又优化了超声乙醇提取、超声酸水提取苦参总碱的最佳提取条件。通过正交试验及相应最佳工艺条件的综合比较发现，当乙醇做提取溶剂时，乙醇浓度为70 %，超声40 min，料液比为7，超声频率为600 kHz时，总碱的提取率最高93.44 %；当HCI做提取溶剂时，HCI的pH=3，超声30 min，料液比为11，超声频率为500 kHz时，总碱提取率最高。

4　结语

植物源杀虫剂在自然生态环境中广泛存在，资源丰富，绝大多数无毒副作用，不破坏生态环境，残留少，选择性强，不杀伤害虫天敌。因此，大力研究开发及推广使用植物源杀虫剂，对于现代农业和绿色食品生产的发展，具有极其重要的意义。

植物源杀虫剂经过混配增效后，具有杀虫广、高效低毒、无残留、不污染环境等特点而引起广泛关注。它的应用，是农药低毒化及农药科学合理使用的一个进步，有利于维护生态平衡，因而具有广阔的市场和发展前景。

从植物中提取分离的活性成分，与化学合成农药的差别在于其稳定性较差，在自然界可以被其他生物利用分解，这一方面是它的优点，但在应用中将面临稳定性较差的难题。同时，由于植物提取的成分复杂和种类繁多，要求在制剂加工过程中，必须创造性地研究出新的剂型，在解决植物农药稳定性的同时，使其效果最大限度地得以发挥。

植物分布广泛，有效成分含量随植物的生长期、组织器官、地域分布、生长环境等因素的不同而不同，这就给生物农药产品的质量造成较大影响。因此，有必要建立成熟的提取工艺和严格的检测手段，保护农药产品质量稳定。

参考文献：

[1]王运兵，崔朴周.生物农药及其使用技术[M].北京:化学工业出版社，2010.

[2]李丽娜.苦参等植物提取物对植物病原菌抑菌活性研究[D].沈阳：沈阳农业大学，2006.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.

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[10]赵敦田，高学弘，左常莉，等.1.8%除虫菊素加苦参碱水乳剂防治苹果黄蚜和山楂叶螨的田间药效试验[J].落叶果树，2005，（6）：35-36.

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[12]陶晶等.植物源农药苦参碱纳米制剂对九里香蚜虫防治功效初探[J].安徽农学通报（上半月刊），2011，（07）：116-117.

[13]张琦.高效液相色谱法测定植物源农药制剂中的苦参碱[J]．西南民族大学学报（自然科学版），2007，（2）：330-332.

第3篇

摘要：对马兜铃属植物的生物活性和药理作用研究进行了较全面的综述。马兜铃属植物主要具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管等的药理作用，另外值得注意的是该属植物中某些品种有较强的肾毒性及致突变性和致癌性。因此，应用时要引起高度注意。

关键词： 马兜铃属； 生物活性； 药理作用

The Advance on the Studies of Pharmacology of Aristolochia L. Plants

Abstract：ObjectiveThis paper reviews recent research progress on pharmacological action of Aristolochia L.， which includes chiefly anti-tumor， antibacterial， anti-inflammation， analgesia， contraception， and influence on cardiovascular system and so on. In addition， some components separated from Aristolochia L. have nephrotoxicity， mutagenicity and carcinogenicity. Therefore， in application， it needs to be paid attention.

Key words：Aristolochia L.； Biologic activity； Pharmacology

马兜铃科Aristolochiaceae马兜铃属Aristolochia L.植物广泛分布于热带和温热带地区，全世界有450多种，我国56种，在南北各省均有分布，以西南和南部地区分布较多［1］。自20世纪80年代初丁林生等［2］对马兜铃属植物的化学成分进行综述以来，由于马兜铃属植物丰富的资源及其广泛的药用价值，人们对该属不同品种的化学成分和药理作用进行了大量的研究和开发。该属植物所含化学成分具有多种生理活性，可供药用者已达26种之多。《中国药典 》2000年版Ⅰ部收载药材中，源自马兜铃属植物的有马兜铃、青木香、天仙藤、广防己、关木通等。但由于马兜铃酸的肾毒性作用，2005年版《中国药典》删除了青木香、广防己、关木通。马兜铃属植物的生物活性和药理作用较为广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管的药理作用，但是由于近年来临床上出现的马兜铃酸肾毒性现象引起了国际医药界的高度重视，因而限制了本属植物的发展和应用。但该属植物在临床上的药效学作用是毋容置疑的，无论是中药还是西药，都存在有药物毒副反应的问题，从目前大多数的临床病例报告可以看出，含马兜铃酸的中药引起的肾损害是由于大剂量或长期使用所致［3］。因而在用药过程中应该严格掌握使用剂量、用药时间和适应症，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。本文主要从马兜铃属植物的生物活性和药理作用的角度，对马兜铃属植物进行了全面的综述。

1 抗肿瘤作用

马兜铃酸I(aristolochic acid I)，马兜铃内酰胺Ia (aristololactam Ia )对P-388淋巴细胞白血病和NSCLCN6肺癌细胞有细胞毒作用，并有一定的抗菌作用［4］。马兜铃内酰Ⅱ(aristololactam Ⅱ)对三种人体癌细胞(A549， SKMEL2，SKOV3)均表现出显著的细胞毒活性［5］。从关木通中分出的马兜铃苷（aristoloside），通过小鼠试验，表明它能抑制癌变乳腺细胞的生长，而对正常乳腺细胞的生长无影响［6］。从变色马兜铃（Aristolochia.versicolor） 中分出的豆甾-4-烯-3，6-二酮具有抗肿瘤作用。从管花马兜铃(A.tubflora)中分到的奥伦胺乙酰化物（aurentiamide acetate）对A549肺癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT29结肠癌细胞均有细胞毒活性［7］。异叶马兜铃Aristolochia heterophyla 在利尿、增强免疫功能、增强吞噬细胞功能及抗肿瘤治疗方面有一定的疗效［8］。

2 抗菌作用

体外试验表明马兜铃水浸剂(1∶4)对许兰氏黄癣菌、奥枚盎氏小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌等常见皮肤真菌有一定抑制作用。马兜铃煎剂对绿脓杆菌无效，但对史氏痢疾杆菌有抑制作用。马兜铃酸在体外对多种细菌、真菌和酵母菌均有抑制作用［9］。从北马兜铃根中提取得到的马兜铃内酰胺，采用圆盘扩散和稀释法研究表明具有明显的抗革兰氏阳性细菌的功效［10］。皮下注射50 μg/kg马兜铃酸对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌感染的小鼠有一定作用。单用抗生素或其他化疗难治愈的慢性病例，合用马兜铃酸可取得较好的疗效。

3 抗炎作用

一定浓度的青木香、北马兜铃煎剂腹腔注射，能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀，抗炎作用随剂量增加而增强［11］。绵毛马兜铃挥发性成分灌胃给药以0.4 ml/kg的剂量，对蛋白性、甲醛性关节肿以及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症均有明显的抑制作用，用绵毛马兜铃50%乙醇提取液灌胃(8 g/kg)对蛋白性关节肿及二甲苯引起的小鼠耳壳炎症也有抑制作用。绵毛马兜铃挥发油不仅对炎症早期毛细血管通透性增加、渗出和水肿具有明显抑制作用，对炎症增殖期肉芽组织增生亦有抑制作用，其作用机制有待进一步研究［12］。

4 镇痛作用

用北马兜铃醇提物按5，10 g/kg 给小鼠腹腔注射，1次/d，连续3 d能明显减少小鼠冰醋酸刺激所致的扭体反应次数，提高小鼠热板法和辐射热照射法痛阈值。末次给药1 h后腹腔注射戊巴比妥钠30 mg/kg，小鼠入睡率比对照组明显升高，提示北马兜铃与戊巴比妥钠有协同作用。此外，北马兜铃茎叶也有止痛作用［13］。 小鼠冰醋酸扭体法实验表明：青木香、北马兜铃根煎剂及圆叶马兜铃块根中提取得到的总生物碱，均具有明显的镇痛作用。同时经热板法实验证实：后者腹腔注射180 mg/kg或脑室给药1.2 mg/kg，即能明显提高小鼠痛阈，其作用随剂量增大而增强［14］。

5 抗生育作用

张亦华从印度马兜铃Aristolochia indica L.中提取的马兜铃酸(Aristolochic acid)（1）(图1)及其甲酯，具有较好的抗着床和引产作用。随后合成一系列马兜铃次酸开环衍生物，其中(2)、(3)、(4)(图1)三个化合物也发现具有显著的抗早孕作用［15］。

图1 马兜铃酸(Aristolic acid)及其衍生物（略）

另有报道绵毛马兜铃醇提物对小鼠和大鼠具有显著的抗着床作用，其中马兜铃酸A对小鼠具有抗着床和抗早孕活性，对大鼠则无此作用。马兜铃酸A无雌激素和抗雌激素作用，外源性孕酮不能对抗其抗早孕作用。此药经羊膜囊注射，可终止犬和大鼠的中期妊娠。同时在血象、临床生化和主要脏器的形态学等方面均无明显异常［16］。动物实验表明，马兜铃酸Ⅰ（aristolochic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅰ（aristolic acid Ⅰ），马兜铃次酸Ⅳ甲酯（aristolic acid Ⅳ Me ester）及棕榈酮均有明显的抗早孕和终止中期妊娠的作用。

6 对血管的影响

青木香对血管具有直接收缩作用。但青木香煎剂及从马兜铃果实中提取的木兰碱对狗、猫等动物均有明显降压作用。在实验动物交感神经完整情况下，青木香制剂可引起血管扩张。临床用于治疗高血压，也用于利尿，由于青木香对胃肠道刺激过大，不宜长期服用［9］。另外，马兜铃属植物还具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子（PAF）作用。 研究表明，昆明马兜铃地上部分的二氯甲烷提取物具有抑制血小板活化因子的作用。初步药理实验表明从穆坪马兜铃中提取得到的马兜铃内酰胺体外有抑制血小板聚集和影响血小板内前列腺素合成的作用。马兜铃内酯(aristolactone)对PAF引起的血小板聚集有中等强度的抑制活性。

7 毒性作用

马兜铃酸A对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性作用，特别是对啮齿类动物有强致癌作用。药代动力学研究提示马兜铃酸在人体内有蓄积［17］；给雄性小鼠静脉注射马兜铃酸，可降低肾小球的滤过能力，增加血尿和肌酐酸，损害肾脏浓缩尿能力，引起肾衰竭。青木香中分离出的芳香物质可使蛙中枢麻痹，对小鼠、家兔则引起间歇性痉挛。小量可引起家兔急性出血性肾炎。青木香挥发性成分，可导致部分小鼠惊厥死亡。采用原位末端标记法，发现大鼠在服用马兜铃煎剂4周时肾小管及间质损伤，凋亡细胞增多；8周时病理表现较轻，肾功能恢复正常，凋亡细胞相对减少［18］。灌胃给马兜铃酸A达到40 mg/kg时，90%大鼠死亡。组织病理学特征主要为胃贲门浅表性溃疡，肾小管坏死和器官萎缩［16］。马兜铃酸对家兔、大鼠和小鼠除肾中毒反应外，还具有胃肠道和肝脏的毒性反应及较强的致突变性和致癌性［19］；人体试验中，个别患者食用马兜铃(果)后，有恶心、胃不适或轻度腹泻；高剂量(静脉注射 2 mg/kg)试验10例癌症患者，出现肾毒性。但静脉注射马兜铃酸治疗癌症时，患者无肝脏毒性反应。以猪肾小管上皮细胞系LLCPKl作为实验观察对象，采用Annexin-v-Flous染色，琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪分析等方法，证实较高浓度的马兜铃酸A(0.02~0.08 g/l)24 h内可诱导LLC-PKl发生凋亡，且凋亡细胞比例随马兜铃酸A浓度增高而增高，但少有坏死产生。由于过度的肾小管上皮细胞凋亡可导致上皮细胞丧失和肾小管的萎缩，这与马兜铃酸所致的快速进展性肾间质纤维化中显著的肾小管萎缩相一致。但马兜铃酸肾病机制尚须进一步深入研究［20］。 有文献报道，从马兜铃属植物中提取的马兜铃酸的主要组分马兜铃酸A的解毒代谢产物马兜铃内酰胺，在细胞色素P450和过氧化物酶的激化下，与DNA形成加成物［21］。马兜铃酸-DNA加成物的形成，使DNA的双链结构受损，进而影响DNA的生物化学功能，出现肾损害。是否由于马兜铃-DNA加成物的形成使细胞生长受到抑制尚须研究证实［22］。从以上结果可以看出，马兜铃酸虽然具有抗肿瘤，增强吞噬细胞活性和提高细胞免疫等作用，但研究表明，马兜铃酸是迄今为止对啮齿类动物最强的致癌物之一。在研究开发和使用马兜铃酸类药物时应该引起注意。

8 其它作用

A.chilensis的根含有能抑制某些农作物种子芽苞发育的成分。A.fangchi中的双苄异喹啉生物碱可以抑制鼠脑中的乙酰胆碱酯酶。

A.albida根中的马兜铃酸成分具有拒食活性，可以用来控制昆虫或做杀虫剂。通过比较发现，马兜铃酸甲酯类化合物比马兜铃酸的活性低，而当马兜铃酸结构中的羟基脱去或被还原成苄醇或醛时，拒食活性显著下降，可见马兜铃酸结构中硝基附近的游离羟基对于拒食活性是很重要的［23］。在A.papillaris中含有可以使肌肉放松的成分。综上所述，马兜铃属植物虽然具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及抗血小板聚集等多种药理作用及生物活性，但是由于近年来的研究表明，马兜铃酸具有较强的肾毒性及致突变性和致癌性，因此限制了该属植物的应用和发展，我们在研究和开发中尤其要引起重视和注意。加强中药毒理学研究，特别是在中药临床应用过程中应该严格掌握药物使用剂量、用药时间、适应证，尽量避免或减少药物毒性反应的发生。作者认为应该全面认识马兜铃酸的作用，不能因其具有一定的副作用而将其完全否定。不宜对含马兜铃类的中草药一律封杀，而应全面、辨证地把中医理论和现代科技相结合，在中医药理论的指导下，客观地评价马兜铃酸类的性质．更要加强化学、植物学与药理学、毒理学等领域的合作，健全中药不良反应的监测制度，分离和筛选出马兜铃属中草药活性成分，通过分子结构修饰，提高其生物活性并降低其毒性，这样不仅使中药治病救人有了科学依据，也可推动制药产业的发展，具有重要的学术意义和经济价值。

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第4篇

【关键词】 有机磷化合物/ 中毒 肾功能衰竭 急性 生物学标记

近年来国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭（ARF）改称为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）［1］。其基本出发点是将对这一综合征的临床诊断提前，不要等到肾衰竭时才认识到它的存在，而要在肾小球滤过率（GFR）开始下降，甚至肾脏有损伤（组织学、生物标志物改变）但GFR尚正常的阶段将之识别、及早干预。2004年，来自美国肾脏病协会（ASN）、国际肾脏病协会（ISN）和国际肾脏病基金会（NFK）3个肾脏病协会以及急性透析质量指南（ADQI）、欧洲重症医学协会（ESICM）的专家成员在意大利的Vicenza召集会议并一致同意建立急性肾脏损伤网（AKIN），并于2005年9月在阿姆斯特丹召开的AKIN的第一次会议对急性肾损伤（AKI）诊断和分类达成共识［2］。对AKI的病因、机制、分期及防治也提出了新的观点。这引起了医学界对各种重大疾病是否会造成AKI的广泛关注，研究并新发现了一些能预示AKI的生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(Cystatin C，Cys-C)等［3］。这些生物标志物较血肌酐、尿素更能早期发现并诊断AKI［3］。笔者就近年来AKI生物标志物在急性有机磷农药中毒(acute organophorous pesticide poisoning，AOPP)的研究现状及临床意义简要综述如下。

1 AKI定义、诊断标准及分期

1.1 AKI定义

指不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。

1.2 AKI的诊断标准

肾功能突然减退（在48h内），目前定义为血肌酐升高绝对值>25mmol/L；或血肌酐较前升高>50%；或尿量减少［尿量

1.3 AKI的RIFLE分期标准

见表1。表1 AKI的RIFLE分期标准（略）

2 AOPP致AKI的生理机制

2.1 直接作用

有机磷农药是含有三价或五价磷原子的芳基，进入人体后，迅速分布于全身，肾脏的含药量最高［4］。因肾脏具有强大的代偿功能，轻度中毒对肾小球滤过率影响较小，但早期尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白（β2-M）升高及血尿，表明肾脏已经有轻度损害，这种损伤主要是有机磷农药直接作用于红细胞、肾小球和肾小管的细胞，抑制细胞膜上的胆碱酯酶（CHE），破坏细胞膜的稳定性［5］。

2.2 自由基损伤

国外一些学者在研究AOPP的机制中发现，中毒患者体内的活性氧（reactive oxygen species，ROS）反应、氧化应激和脂质（LOP）过氧化应激加剧，维生素C、维生素E等抗氧化剂含硫和超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性降低，均引起肾小球的形态和功能改变［1］及肾小管上皮细胞中毒致急性肾小管中毒（ANT）。

2.3 血液动力学改变

有机磷农药可直接引起红细胞形态学改变及功能障碍，且随着中毒程度的加重，患者发生急性肺水肿、大量出汗、呕吐、昏迷等使机体处于炎症的应激状态，体内多种调节血流动力学的血管活性物质分泌释放异常，如内皮素（ET）释放增多［6］、内皮源血管舒张因子合成分泌障碍或通过干扰NO的释放（如肌球蛋白）而产生血管收缩，加重有效血容量减少所致的肾缺血，以及有管球平衡诱导的肾小球前性血管收缩，致肾低血压灌注、GFR急剧下降、缺血性肾小管坏死。血液黏度增高、微循环障碍、酸碱平衡失调，致低血压灌注、心输出量减少、休克，从而加重组织缺血、缺氧致肾损伤，主要发生在髓质髓袢升支粗段。肾微血管内红细胞聚集可致肾髓质充血，以外髓质的内条文充血最为显著，充血的程度与GFR的降低平行相关。总之，缺血、缺氧及中毒致肾小管内阻塞、肾小球滤液反流、原发性GFR减少。

2.4 酸碱平衡失调、离子紊乱

特别是钾离子的减少造成肾脏损伤，典型表现在髓质集合管，出现肾小管上皮细胞的肿胀、增生、胞浆内颗粒形成，长时间的严重缺钾影响各段肾小管甚至肾小球，出现间质性肾炎样改变。

2.5 全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能不全综合征（MODS）

有机磷农药对消化道的屏障功能减弱，在肝脏蓄积使其解毒功能下降，易形成内毒素血症。内毒素血症激活机体补体系统，使各种因子显著增多，如IL-1、IL-6、IL-8、INF等［7］，这些炎症介质介导中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，导致组织细胞损伤，这种损伤晚期常常是不可逆的且可以累及全身多个器官。晚期重症的SIRS可以出现MODS，甚至多器官衰竭（MOF），其中肾功能异常占60%，肾功能不全病死率达45.5%［8］。

2.6 肾小管损伤的恢复、再生与修补

急性肾小管坏死（ANT）的一个突出特点是康复后可完全恢复正常的肾功能。这一过程依赖于亚致死上皮细胞的复原、坏死细胞和肾小管内管型的清除以及肾脏细胞的再生，从而恢复肾小管上皮细胞的正常功能。脱落和坏死区域的细胞需要肾小管上皮细胞的复制与再生。近期分子生物学研究表明NGAL通过凋亡途径促进肾脏上皮细胞的再生或修复［9］。NGAL在肾脏缺血或再灌注损伤上皮细胞大量表达，抑制中度损伤的上皮细胞发生凋亡，减少由凋亡引起的近曲小管上皮细胞的死亡，同时促进其再生及重建。

3 肾损伤早期检测体系

3.1 肾小球标志物

3.1.1 尿微量白蛋白（mAlb）、转铁蛋白（u-transferrin，Tf）

尿微量白蛋白属中分子蛋白，分子量为69000道尔顿，带负电荷，是肾小球性蛋白尿的主要成分，为早期诊断肾小球疾病的一项敏感指标。转铁蛋白属于1-糖蛋白，分子量为77000道尔顿，与mAlb一样均带负电荷，但其所带负电荷较mAlb明显为少，因而更易通过带负电荷的肾小球滤过膜；正常情况下，由于滤过膜电荷选择性屏障的静电排斥作用，绝大部分不能通过肾脏滤过膜，因此尿中Tf浓度极微或检测不出，但在肾脏疾病患者尿液中可检测出很高的浓度，是肾小球滤过功能不全的敏感指标［10］。mAlb、Tf排出增加的机制可能与膜上的硫酸肝素合成异常有关。肾血流动力学的改变也是诱发mAlb的重要原因。国内外众多医学文献报道在泌尿系疾病、肝硬化、系统性红斑狼疮、心血管疾病、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征、SIRS和MODS、药物中毒、外科创伤、烧伤及重症脑外伤等所致肾损伤时，mAlb、Tf升高水平与肾损伤程度呈正相关。但国内外尚无关于AOPP肾损伤时mAlb、Tf变化情况的报道。

3.1.2 Cys-C Anastasi等［11］

首次在鸡蛋清中分离纯化得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cysteine proteinase inhibitor，CPI），后被命名为Cys-C，是分子量为13KDa含120个氨基酸残基多肽链的低分子量的非糖基碱性分泌蛋白，属于半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成员之一。Cys-C基因几乎在所有组织中均有表达，如肾、肝 、胰、肠 、胃、肺及胎盘等，广泛存在于各种体液中，如脑脊液、血液、唾液等。Cys-C几乎完全被肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。不受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别及年龄的影响，也不受低T3、T4水平的影响。近年来，已成为诊断AKI的一个早期敏感指标，主要反映肾小球损伤滤过率降低。Le Bricon等［12］指出肾移植3个月后，用Cys-C测定的GFR较放射性核素物质（51Cr-EDTA）测定的GFR偏高，即51Cr-EDTA清除率测定的GFR为60～80ml/(min·1.73m2)，24h肌酐清除率测得GFR为正常，大约有25%的假阴性出现。邱冬等［13］报道Cys-C在肝肾综合征、糖尿病肾病、肾移植术后、儿科疾病致肾功能损害时均较肌酐早升高。晏峰等［14］报道Cys-C水平对急性脑血管病患者早期肾损害有诊断价值。关于Cys-C在诊断AOPP肾损伤时尚无应用。

3.2 肾小管标志物

3.2.1 微球蛋白

α1-微球蛋白（α1-M）是肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白，相对分子质量30000。该蛋白的产生较恒定，较容易透过肾小球滤过膜，原尿中的绝大部分被肾小管重吸收降解。正常情况下尿中的含量甚微，当肾小管受损时，尿中的排泄增高，故是反映肾小管损坏的早期标志物之一。国内仅有王希英等［15］报道AOPP愈重，尿中α1-M增高愈明显，对AOPP患者早期肾损害的诊断具有重要意义。β2-M是由淋巴细胞等有核细胞合成并分泌到血液及各中体液中的，由于分子量较小（11800），在通过肾小管时约有99.9%的β2-M被近曲小管重吸收，并为溶酶体降解为氨基酸。重吸收的β2-M不再返回血循环，故正常尿中β2-M含量甚微。正常人β2-M的合成与释放非常恒定，且与性别、年龄及时间无关。尿中的β2-M升高，可反映肾小管功能受损敏感指标。张国林等［16］报道血、尿β2-M升高水平与AOPP严重程度呈正相关，可以作为早期肾损害的检测指标。但其未就血、尿β2-M升高水平与肾损伤程度的相关性及中毒程度与肾损伤程度相关性作进一步分析。王孝芹等［17］也有类似的报道，但把血液中β2-M含量增加归于肾小管重吸收功能障碍。而笔者认为：因血β2-M升高可为体内多种因素所致，非单与GFR降低或肾小管重吸收功能障碍有关，故用血β2-M升高诊断AKI灵敏度高，而特异性较低。

3.2.2 NGAL

NGAL又称作lippocalin-2，是一种分子量为25kD蛋白，是早期诊断急性肾小管坏死（ATN）的重要生物标志物。NGAL 主要参与早期原始肾脏上皮的发生、生长而不参与其转化。在成人正常肾脏组织中，NGAL也有少量表达，但处于较低水平。肾脏缺血或缺血再灌注损伤后，近曲小管上皮细胞大量表达NGAL，远曲小管上皮细胞也有少量表达，NGAL的量与缺血程度、缺血持续时间成正比。其通过钙黏蛋白维持肾小管基底膜的极性和完整性，通过凋亡途径促进肾脏上皮细胞的再生或修复，通过HO-1对大鼠肾脏缺血性损伤起保护作用。此外，NGAL∶enterphore∶∶Fe复合物及其降解产物能够清除自由基，减轻肾脏氧化应激损伤。Mishra J等［18］报道在儿童心肺分流术后发生ARF的患者，其术后2h血清和尿中的NGAL水平显著升高，与术后发生的AKI程度相关。Hermine I.Brunner等［19］报道尿NGAL可作为早期狼疮性肾炎肾损伤的标志物，>0.6ng/ml尿肌酐水平的NGAL，诊断早期狼疮性肾炎灵敏度达90%，特异性达100%。目前国内外尚无有关NGAL在有机磷农药中毒AKI中血尿浓度变化的报道。

4 结语和展望

组织损伤作为AOPP的结果经常被报道，但国内外研究报道主要侧重于AOPP患者的呼吸系统、消化系统、循环系统和神经系统等方面，在AOPP对肾脏损伤方面的报道较少，这可能与缺乏早期诊断AKI的观察指标有关。国际肾脏病组织对AKI概念的新定义及生物标志物如Cys-C、NGAL的进一步研究，使我们重新思考能否通过开展这些肾损伤标志物的检测，了解有机磷农药中毒AKI发生的时期及其与中毒程度、疾病转归、并发症、预后的关系。这些检测项目可以指导AOPP的抢救治疗及提高抢救成功率，从而促进肾脏病学和急诊重症病学的发展，促进各医学科全面、交叉、协调发展，为人类医疗卫生健康水平提高作贡献。

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第5篇

关键词 生物农药；水稻 病虫害；植物保护；稻米安全；农业生态安全

中图分类号 S482 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2016）14-0129-03

Application Situation and Research Progress of Biological Pesticides on the Control of Rice Pests and Diseases

JIA Xing-na 1 ZHONG Chun-yan 1 NIE Jin-quan 1 WU Lun-bai 2

（1 Zhaoqing City Agricultural Science Research Institute in Guangdong Province，Zhaoqing Guangdong 526070； 2 Zhaoqing Dinghu High School in Guangdong Province）

Abstract Application of biological pesticides on the control of rice pests and diseases is the key measures to ensure rice safety and maintain the paddy ecological environment.This paper summarized the concept，characteristics and the status of research and development of bio-pesticides，and reviewd the research progress of biological pesticides on the control of rice pests and diseases at home and abroad.

Key words biological pesticides；rice pests and diseases；plant conservation；rice safety；agro-ecological security

中国是水稻的生产和消费大国，水稻种植面积占粮食作物总面积的30%，全国约有50%以上的人口以大米为主食，我国一直以来把水稻生产列为国家粮食生产的重点之一。近年来，环保和稻米安全生产已经成为国家和人民关注的主要话题，农药作为重污染行业，其在生产和使用过程中会对环境和人类健康造成严重威胁，破坏生态平衡。生物农药的应用不仅能够缓解农药生产和使用产生的环境压力，对于提高水稻产量、改善稻米品质、维持生态环境以及促进农业可持续发展有重要的理论和实践意义。

1 生物农药简介

生物农药来源于生物体，也叫生物源农药，根据FAO，OECD，USA/EPA和中华人民共和国农业部批准的生物农药的定义，生物农药是指用来防治农业病虫草鼠害和卫生害虫等有害生物的生物活体及其生理活性物质，并可以制成商品上市流通的生物源制剂，其包括微生物农药、生物化学农药、天敌生物农药、转基因生物农药四大类[1-3]。

生物农药具有毒性低、选择性强、低残留、持效性好、高效且能迅速分解，不易产生抗药性、产品生命周期长、不影响作物产量等特点，并且应用基因技术开发的生物农药还可以大幅降低研发费用，提高药效。

2 生物农药的研发与应用现状

生物农药的研究始于19世纪50年代，白僵菌、绿僵菌、苏云金芽孢杆菌等这些都是生物农药早期的研究基础，当时并没有形成产品。直到20世纪60年代，“农药公害”问题日趋严重，在国际上引起了震动，使农药发展发生了转折，引来生物农药发展应用的第一个，但当时生物技术、手段、水平较低，很难满足生物农药要求的各方面条件，除井冈霉素外，并未形成有影响的产品。直到20世纪90年代，生物农药生产及其应用才获得飞速发展，且销售额以每年10%～20%的速度增长。目前世界上生物农药使用量最多的国家有墨西哥、美国和加拿大等国，占世界总量的44%。欧洲的生物农药使用量占全世界的20%，亚洲占13%，大洋洲占11%，拉美洲和加勒比湾占9%，非洲占3%[4]。统计资料表明，仅在2003年美国环保署（EPA）登记的生物农药有效成分和产品分别达256种和912种。

我国生物农药的研究始于20世纪50年代，经过近50年的发展，已逐步形成了良好的生物农药研究和开发条件，我国生物农药的研究开发步伐逐年加快，至2015年我国处于有效登记状态的生物农药有效成分达115个，产品约3 000个，年产量12万t。

3 生物农药在水稻病虫害防治方面的应用

3.1 生物农药对水稻病虫害防治的效果研究进展

生物农药在水稻病虫害防治方面的应用研究始于20世纪70年代，上海市农药研究所发现了能够有效防治水稻纹枯病的井冈霉素，并且经过研究发现，井冈霉素对水稻纹枯病的防治效果较佳，并且残效期长、耐雨水冲刷、对水稻安全以及有增产效应。20世纪80年代以来的研究结果均表明，井冈霉素对水稻纹枯病有较好的防治效果，防治效果高达85%以上，并且对水稻有显著增产作用[5-6]。拮抗菌Ⅱ号等复配生物农药通过单剂药物之间的互补增效作用，药效略高于井冈霉素，持效期与井冈霉素相仿，在一定的浓度范围内，复配剂防治纹枯病的效果是随着井冈霉素比例的提高而越来越明显的[7]。而利用阿维・Bt和井冈霉素混合使用来防治水稻纹枯病的效果比单用井冈霉素对纹枯病的防治效果略有增强，增幅在5%左右[8]。近年来随着研究的不断发展，利用复配生物农药防治水稻病害成为水稻病害防治的发展趋势。

阿维菌素的研究开发始于20世纪80年代，是近年来主要用于水稻病虫害防治上的生物农药之一，对水稻稻纵卷叶螟、二化螟、稻飞虱等均有较好的防效。研究表明，1.8%阿维菌素乳剂1 500～3 000倍液对水稻二化螟、稻飞虱的防效达86.6%～100%，持效12～18 d[9]。用2%阿维菌素乳油300 mL/hm2和450 mL/hm2后3 d，稻纵卷叶螟的幼虫虫口减退率分别为85.1%和90.3%；用药后10 d保叶效果分别为94.3%和95.5%[10]。

苏云金芽孢杆菌（Bt）作为我国目前主要应用的生物农药之一，对水稻稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟等害虫有较好的防治效果。19世纪80年代，生物农药苏云金杆菌就已经在我国有所应用，主要用于水稻稻纵卷叶螟和二化螟的防治。1992年广西生物制品厂对苏云金杆菌杀虫剂的试产报告指出，纯Bt制剂对低龄虫的杀虫效果达90%～100%，而复合型的Bt杀虫效果也较明显，防效达70%～90%。其他关于苏云金芽孢杆菌的研究也表明，苏云金芽孢杆菌能够有效防治水稻稻纵卷叶螟、二化螟等害虫，田间防治效果达80%以上[11-13]。

植物源生物农药是生物农药的重要类别之一，主要有效成分有烟碱、苦参碱、印楝素、鱼藤酮等。其中用在水稻病虫害防治上的主要有印楝制剂、烟碱制剂、鱼藤酮制剂，以及以植物源杀虫物质和化学杀虫剂复配的制剂和植物源活性物质之间混配的制剂。华南农业大学昆虫毒理研究室从1980年开始研究印楝素的杀虫作用，发现印楝素对三化螟有很强的内吸、拒食和毒杀作用。高振兴等研究表明印楝素乳油主要通过拒食、忌避、胃毒、内吸等方式来防治二化螟，0.3%印楝素乳油对水稻二化螟有较好的防治效果，印楝素乳油在用量为937.5、1 875 mL/hm2时，21 d后其防治效果和保苗效果都高达90%左右，且无药害[14-15]。赵国成等研究发现，0.3%印楝素乳油用药量1 350 mL/hm2时防治稻纵卷叶螟的效果较好，防效达80%以上[16]。陈志清等研究也证明了0.3%印楝素乳油对稻纵卷叶螟有良好的防治效果，并且用量为1 500 mL/hm2时其杀虫和保叶效果明显优于毒死蜱[17]。除了具有杀虫效果外，许多研究证明印楝素还能促进水稻生长。除印楝素之外，国内对植物源生物农药鱼藤酮的研究也有一定的进展，但主要是用于蔬菜、果树、花卉等虫害的防治上，在水稻病虫害防治上应用很少。杨红福等研究证明鱼藤酮（商品名：2.5%欧美德乳油）施药剂量为18.75～37.50 g/hm2时对稻纵卷叶螟有显著的防治效果，并且保叶效果达90%以上[18]。除了杀虫，鱼藤酮可以通过对呼吸系统的抑制作用，而使作物增产[19]。

3.2 复配型生物农药对水稻病虫害的防治效果研究进展

随着对生物农药研究的不断深入，单一生物农药的防治虫害效果并不理想，复配型和混配型生物农药应运而生，而有关生物农药的复配及其防治效果也成为大家关注的热点。20世纪90年代，就已经有Bt和杀虫单、鱼藤酮和拟除虫菊酯复配杀虫剂的研究[20-21]。研究结果表明，喷施苏云金杆菌复配剂对三化螟和卷叶螟的防治效果比单独使用苏云金杆菌防治效果要好[22]。Bt与杀虫双以1∶1的比例复配对水稻螟虫和稻纵卷叶螟杀虫效果最佳[23-24]。大量的研究都表明苏云金杆菌与其他农药复配防治病虫害的效果明显提高。另外，印楝素和鱼藤酮等植物源农药的复配型农药也逐渐被应用和推广。研究表明，印楝素与阿维菌素、印楝素与鱼藤酮、印楝素与Bt都可以组成复配型生物农药，这些复配生物农药不仅能有效防治水稻螟虫、稻飞虱等虫害，对水稻生长及产量形成也具有明显的促进作用，孕穗末期喷施可以延缓叶片衰老，显著提高结实率和产量[25-27]。廖海丰通过对Bt与生物杀虫剂的联合作用的研究得出，Bt与印楝素以50∶3的配比混配其增效较明显[28]。随着复配型生物农药的不断发展，多种农药混配成为可能，贾兴娜等的研究表明印楝素乳油+苏云金杆菌（Bt）+鱼藤酮乳油+井冈霉素混配和印楝素乳油+苏云金杆菌（Bt）+井冈霉素混配药剂对水稻病虫害的防治效果高达90%以上，并且对水稻有明显的增产效果[29]。

3.3 国外关于生物农药在水稻病虫害防治上的应用研究

国外关于生物农药的研究始于19世纪50年代，以白僵菌的发现为基础，先后发现了苏云金杆菌、绿僵菌等微生物的杀虫效果，这些是生物农药发展的基础。随着生物农药需求的不断增加，世界各国关于生物农药的研究也不断发展起来。Nwilene F.E.等通过对尼日利亚西南部Ikenne地区传统方式和生物农药对当地旱稻土传虫害白蚁的防治效果的研究发现，印楝素乳油的防治效果与传统的红棕榈乳油等相比明显提高，并且有一定的保产作用[30]。Bhalla.R.S等研究表明，使用用印楝素包裹的尿素不仅可以提高尿素的利用率，而且对水稻的生长也有一定的促进作用[31]。Manju.S等通过大田试验证明，土施印楝素制品处理比常规的单施氮磷钾肥的处理更能减少水稻三化螟的卵数[32]。Nathan SS等研究表明，用印楝素制剂喂养稻纵卷叶螟能显著降低其肠内一些酶的活性，从而降低其对水稻的损害；并且印楝素对稻飞虱也有一定的防治作用[33-34]。Jan Nawrot等对鱼藤酮及其派生物对仓库害虫的拒食作用的研究表明，在所有鱼藤酮的派生物中鱼藤酮的拒食作用最明显[35]。Rejesus B.M.等通过对多种鱼藤酮、鱼藤酮粗提取物和鱼藤提取物制剂对农业害虫的作用的研究表明，这些制剂中的大部分的都对玉米螟、小菜蛾、大菜螟、棉红椿等农业害虫有明显的防治效果，在致死剂量时，棉红椿和玉米螟对这些物质较敏感[36]。Lal和 Roshan研究发现，Dipel，Delfin，BTK-II and Biolep 4种生物农药在用量为2 000 g/hm2时其防治稻纵卷叶螟的效果与20%毒死蜱乳油1 250 mL/hm2时的效果相当[37]。 Shahid.A.A等研究发现，真菌白僵菌和细菌Bt混配而成的生物杀虫剂对稻纵卷叶螟和三化螟的田间防治效果显著[38]。Muhammad Sagheer等通过生物杀虫剂混配对稻纵卷叶螟防治效果研究发现，在单个药液处理中印楝素和Bt的防治效果较好，在所有的组合处理中，混配组合Trichogramma（赤眼蜂）+Bt（Bacillus thuringiensis）+Neem（印楝素）防治效果最好[39]。Rao，N.B.V.C.等在印度新德里对多种化学农药和生物杀虫剂对稻纵卷叶螟的防治效果进行研究发现，虽然氟虫脲和氟氯氰菊酯原药的防虫效果最好，但是也对天敌造成了很大的危害，苏云金杆菌处理中叶片危害率达17.55%，并且对天敌数量并无影响，单个生物药剂处理中印楝素处理的防治效果是最佳的；Bt+氟虫脲、丙溴磷+Bt、三氟氯氰菊酯原药+Bt 3种药剂组合防治效果最好，并且对天敌危害也较低[40]。Venkateswarlu N.C.等研究发现，生物农药和化学杀虫剂交互使用对稻纵卷叶螟的作用比单一农药的防治效果要好[41]。Deepti Sharma和Thrimurty对井冈霉素对稻瘟病的防治作用的研究发现，用井冈霉素处理过的稻杆接种纹枯病菌丝时其感染性较差，以用井冈霉素处理72 h后接种菌丝的处理发病率最低[42]。Daroga Singh V.S.等通过对水稻Pusa Basmati-1进行大田试验研究得出，不同剂量的绿木霉菌和不同剂量的井冈霉素混配使用对水稻纹枯病和稻瘟病的防治效果不同，其中以绿木霉菌5 kg/hm2+井冈霉素2.0 L/hm2的防治效果最佳，水稻产量最高[43]。

4 生物农药的应用展望

相对于传统化学农药在水稻上的应用而言，生物农药的应用刚刚起步，但是生物农药本身资源极其丰富，世界上发现的可用于防治病、虫、草害等具有农药作用的细菌100余种，真菌500余种，病毒700余种，植物4 000余种，我国保存的30多万种农作物种质资源可以为开发生物农药新产品提供良好的基础，五爪金龙提取物、印楝素、木霉菌等一批新型生物农药正在逐渐崛起。并且随着生物技术的发展和需求的增加，生物农药生产企业与日俱增，截至2015年12月31日，我国生物农药生产厂家超过1 100多家，各种先进技术层出不穷，尤其是分子生物学及遗传工程技术的发展，生物农药的病虫害防治谱会越来越宽，时效性会越来越接近化学农药，其独特的与环境和农业可持续发展契合的优势将会更加明显，未来生物农药的应用将成为新型农业生产的重要植物保护手段[44-46]。

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第6篇

【关键词】磷酸钙；支架材料；载体

文章编号：1004-7484（2013）-01-0480-02

在骨组织工程中，药品这个词不仅包括抗生素和抗炎药物，还包括生长因子，具有生物活性的蛋白质，酶，非病毒基因（DNAs，RNAs）等物质，在组织工程中应用不同药物的目的是加速植入生物材料骨诱导愈合过程。作为药物的载体，这种物质必须具有良好的生物相容性，可以和骨组织结合，具有骨传导性和骨诱导性，在靶器官部位被逐渐吸收由新骨组织代替[1]。磷酸钙可以很好地满足这些条件，所以这种材料有希望成为骨骼系统理想的药物载体。成骨活性是骨组织非常重要的属性，虽然磷酸钙没有成骨活性，但是已有学者证明，加入生长因子，具有生物活性的蛋白质或成骨药物的磷酸钙生物材料具有成骨活性。与其他陶瓷相比，磷酸钙由于有良好的生物相容性和生物降解性而应用于骨科和口腔科。本文主要探讨采用磷酸钙涂层，骨水泥和支架材料作为目前常用药物和生长因子的载体在骨科和口腔科领域的应用。

1磷酸钙支架材料作为生长因子的载体

人们将支架定义为：一个能为生长的细胞和组织提供机械支持，使细胞内和细胞外基质相互作用的结构。在理想的情况下，支架材料在新生成的组织占据空间后会降解消失，这些磷酸钙支架材料的降解速度取决于不同类型磷酸钙的溶解度。支架的孔隙可以有两种类型：大孔（孔径>50μm）和微孔（孔径

人体骨组织由无机-有机成分复合构建而成，所以人们常常应用磷酸钙与有机高分子聚合物聚合，从而提高磷酸钙陶瓷聚合物支架材料的机械性能，磷酸钙支架表面的有机聚合物涂层可以改善其脆性和提高强度。在载药过程中，聚合物涂层还有利于陶瓷支架的表面药物吸收以及控制药物的释放。有时，药物也会浸润到聚合物涂层表面，最近人们越来越关注聚合物涂层亲水性官能团，它能与药物更好地结合，并与药物形成共价键。Kim等人，用羟基磷灰（HA）石粉末和聚己内酯（PCL）的混合物，通过聚氨酯网状发泡的方法，制成了孔隙率为150–200μm，孔隙度为87%的羟基磷灰石聚合物涂层支架材料。药物的释放依赖于支架涂层材料的溶解，而溶出率主要取决于HA/PCL比率。人们发现，随着涂层溶液浓度的增加，药物释放的百分比呈下降趋势，在PBS中最初的2小时，被载的药物约20-30%释放，根据涂层组成成分的不同，在7天时间里约40-60%的药物释放。还有学者指出，随着孔隙度百分比的增加，抗压强度随之下降，而随着PCL浓度的增加，抗压强度随之增加。

组织工程中所用的支架材料的建筑性能与生物和机械性能一样，也非常重要。支架的3-D互连孔必不可少，他可以更好地促进细胞粘附、宿主组织和支架材料间的机械连锁、养分和代谢废物的运输。支架材料要有足够的强度，来承担体内的压力，在新骨代替可降解生物材料之前在靶作用点承担压力。支架可以有微孔或大孔，或两者兼而有之。药物释放主要取决于磷酸钙和药物以及周围环境之间的化学和静电作用。当药物分子和磷酸钙之间有相互作用时，药物的释放还取决于磷酸钙的溶解度/降解率。药物或蛋白质分子也可以浸润到聚合物涂层内。磷酸钙支架聚合涂层的药物释放也取决于药物分子在聚合物涂层上的扩散和降解、百分比孔隙率、孔径、固有的微孔的存在、孔径互联率，所有这些因素可能对药物的吸附率和释放行为有重要影响。Kundu发现，药物吸收率随着表面积和百分孔隙率的增加而增加。人们观察了许多情况下的释放，发现百分孔隙率高的样品释放率也高。与低体积分数孔隙和孔隙尺寸小的样品相比，高体积分数孔隙和孔隙大的样品药物释放的速度更快。

2磷酸钙骨水泥（CPC）作为药物的载体

在20世纪80年代，LeGeros、Brown和Chow介绍了磷酸钙骨水泥的制作方法。CPC是指半固态或膏状的磷酸钙形成固体磷酸钙。半固态或膏状的磷灰石是由磷酸钙骨水泥粉末和水泥溶液混合制成的。CPC粉末是由两种或两种以上的磷酸钙混合而成，而液体只能是水或者水溶液。CPC的可注入性使它可以完全适合于骨缺损和骨腔。CPCs的另一个重要的功能是，他可以在体内较低的温度自我凝结而不损伤任何周围组织。此外，CPCs也可以用于不同骨骼疾病的靶作用点给药，如骨肿瘤，骨质疏松症或骨髓炎。利用CPC将药物递送到靶部位，可长时间保持有效药物浓度，为临床治疗骨疾病开辟了新的治疗途径。由于CPC有较高的微孔结构，因此可以将药物纳入到材料中。药物既可以引入到液态又可以引入到固相的CPC，但我们应该注意，在CPC凝固和发生反应时药物和蛋白质的物理和化学性质是不应该改变的，将不同种类的药物，包括抗生素，抗癌药物，生长因子，蛋白质/氨基酸，抗菌肽（AMPS），用不同的方法纳入到CPC中，人们发现，阿仑膦酸钠（AD）可以影响CPC基质的凝结时间、抗压强度、药物释放动力和生物学活性。将顺铂和咖啡因一同加入到CPC中，由于咖啡因的持续释放，可以延长抗肿瘤的活性，这样顺铂可以进一步抑制由肿瘤细胞增殖带来的破坏。咖啡因作为一种抗癌药物，可以增强对骨与软组织肿瘤的细胞杀伤。

通常情况下，药物的纳入可能使CPC的机械性能恶化。Alkhraisat等人发现加入盐酸强力霉素（DOXY-h）（一种抗生素，常用于牙科击败牙周致病菌）可以使CPC最终凝结时间增加，拉伸强度下降。Ratier等人在将磷酸钙与盐酸四环素结合后再纳入到CPC上，一定程度上解决了这一限制。尽管CPC有优异的骨传导性和方便的适用性，但是将其用于载药还是受到限制的。CPC使用的局限性主要是由于载入药品的浓度和生物利用度的改变而使其最终活性的改变。另外，由于磷酸钙的机械性能很弱，人们常常在其中加入聚合物来增加其机械性能，控制其退化。

药物释放动力学，受到药物的理化性质影响如溶解度和化学性质，也受到CPC的微观结构，结晶度，密度的影响。CPCs的降解行为以及药物和骨水泥的相互作用通常在水化和凝结的过程中发生变化。如果一种药物应用于CPC，那么他的释放动力学还取决于其分子量，溶解度，降解率，药物和聚合物间的相互作用。

3结束语

综上所述，在生理条件下，磷酸钙的化学性质与部分无机骨相似，因此它具有良好的生物活性和生物相容性，而且是非免疫原性的。他们通常以涂层和支架的形式应用于靶作用点给药。虽然，在过去十年我们目睹了陶瓷系统中不同的给药方法的突出进展，但是许多科学和技术的挑战依然有待解决。由于我们对植入物和周围宿主骨组织界面的微环境有了进一步的了解，这就要求我们开发出更有效的治疗骨骼疾病的药物。我们这里讨论的磷酸钙为基础的药物运输系统，是磷酸钙作为药物和生长因子的运载工具来治疗不同的骨骼肌肉紊乱和疾病。这方面未来发展需要关注的挑战和问题也是本文一再强调的问题。我们相信在不久的将来，新的和改进的方法可以解决现有的限制，并将为磷酸钙的可适用性开辟新的途径。成功的做法是在微米和纳米水平进行更精确的研究，进行多学科基础知识的学习，如化学基础，工程学以及动物的深入研究，从而开发以磷酸钙为基础的药物运输系统。

参考文献

[1]Bose S，Tarafder S，Edgington J，Calcium phosphate ceramics in drug delivery. JOM，2011，63：93–8.

[2]Zhu X et al. A facile method for preparation of gold nanoparticles with high

SERS ef？ciency in the presence of inositol hexaphosphate. J Colloid Interface

第7篇

【关键词】生物制药；开发；展望

【中图分类号】R195 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）2-0494-01

生物技术药物产业中涵盖了药学、生物学以及医学等先进的技术，其对很多基础学科进行突破，例如分子遗传学、生物物理等，并以此作为坚实的后盾。目前机会所有行业与领域都在广泛的应用生物技术药品，例如日化产品以及医药等，特别是在改造传统制药工业以及新药的开发与研制过程中都开始更加广泛的应用此生物技术药品，于是生物制药产业逐渐发展变成一个发展最快、较为活跃的产业。生物制药产业的未来进展能够帮助人类治疗许多现在不能治疗的疾病，解决营养不良等问题，延长人们的生存寿命，提升其生命质量。

一 生物药物的概述

生物药物是指以生物体、生物组织、细胞、体液等为原料，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小，营养价值高。生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等。这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等，对人体不仅无害而且还是重要的营养物质。生物药物的阵营很庞大，发展也很快。

二 生物制药的开发现状

（一）生物制药现在的主要研究方向

（1）神经退化性疾病：老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF- 1 已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60 万，中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，溶栓活性酶（Activase 重组tPA）用于中风患者治疗，可以消除症状30%。

（2）肿瘤：在全世界肿瘤死亡率居首位，肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10 年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL- 2 受体的融合毒素治疗CTCL 肿瘤，基质金属蛋白酶抑制剂（TNMPs）可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3 种化合物进入临床试验。

（3）自身免疫性疾病：许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000 万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如Genentech 公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E 用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床；Cetor’s 公司研制一种TNF-α 抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron 公司的β- 干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。

（二）我国现代生物制药的开发现状

现代生物技术医药产业化进程：我国自80 年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，虽然起步较晚，基础较差，但一开始就受到党和国家的高度重视，并列为“863”计划和国家重点攻关项目的主要内容，经过十多年的努力，特别是近五年来，现代生物技术医药产业有了突破性的进展，到1998 年7 月底我国已有十四种现代生物技术药品和疫苗投入生产，据初步统计，1997 年的工业总产值约20 亿。目前我国已有近200 多个现代生物技术制药企业，其中约30家生产企业已具有不同规模的生产能力，陆续投入生产。

（三）我国生物制药目前的发展方向

目前，我国为了发展具有科技优势和自主创新特点的生物制药产品，需要重点研究和开发以下几个领域：（1）中草药及其有效生物活性成分的发酵生产；（2）改造抗生素工艺技术；（3）人源化的单克隆抗体的研究和开发；（4）核酸类药物研究；（5）血液替代品的研究与开发；（6）基因芯片（DNA 芯片）技术；（7）拓展人类基因组的研究成果；（8）发展氨基酸工业化的研究和开发甾醇激素；（9）开发活性蛋白与多肽类药物以及治疗性抗体。

三 生物制药的未来展望

随着现代生物技术的迅猛发展，运用基因组学、蛋白质组学、生物信息学等现代生化与分子生物学技术，结合基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、生物芯片等常用技术，在将一些疾病的发病机理的认识清楚的基础上，针对生物制药研究中存在的问题，展开综合研究是生物制药发展的趋势。

同时，生物制药的发展不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，同时也依赖于很多相关领域的技术进步，一些新技术的出现对于新药物的开发有着很大的推动作用：例如计算机模拟和分子图像处理技术相结合可以提高设计具有特定功能特性的分子的能力，这一技术很可能成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。

随着人类基因组计划的成功完成，人类遗传结构的秘密正逐步被人类所了解。这些遗传信息必定是宝贵的医药资源，是生物制药研究的重要依据，对以后生物制药发展的有着重大的意义和深远的影响。

总而言之，在多个学科的共同努力下，借助于高新技术能够有效的拓展新药的开发空间，为新药的发明创造更多机遇，提高开发速度。由于这些技术与方法能够有效的找到可以更快鉴定药物作用的靶，从而找到更多先进的新型先导物化学实体，于是为新药的发明提供更为便利的条件。

参考文献

[1]靳，李洋，李乾.我国生物制药研究进展及展望[J]. 现代生物医学进展，2012，01（07）：67-68 .

第8篇

三年以上工作经验 | 男| 27岁（1986年9月15日）

居住地：北京

电　话：139********（手机）

E-mail：

最近工作 [ 2年1个月]

公　司：XX生物制药有限公司

行　业：制药/生物工程

职　位：医药技术管理人员

最高学历

学　历：本科

专　业：药物制剂

学　校：天津医科大学

自我评价

本人掌握了深厚的药学专业知识,我不仅学习了药物化学,药物分析,药理学,药剂学等专业知识,还学习了其它的基础医学知识,还积极在课外的实践社会实践活动。我热爱 医学 事业,并立志献身于医学事业！我牢记着医学生的誓词:我自愿献身医学 ,热爱祖国,忠于人民,恪守医德,尊师守纪,刻苦钻研,孜孜不倦,精益求精,全面发展。

求职意向

到岗时间：一周之内

工作性质：全职

希望行业：制药/生物工程

目标地点：北京

期望月薪：面议/月

目标职能： 管理人员

工作经验

2012/3—2014 /5：XX生物制药有限公司 [ 2 年1个月]

所属行业：制药/生物工程

项目研发部医药技术管理人员

1、梳理产品知识，开拓产品新的应用领域；

2、制定市场发展策略和市场计划；

3、在竞争复杂激烈的干细胞领域为销售团队提供简洁的产品定位和推广信；

4、参与设计市场调研，以更好地保证市场策略，推广资料的正确性，并及时了解竞争产品信息；

5、撰写学术论文和投稿；

6、客观的实验数据分析。

2011/8—2012 /3：XX医疗设备有限公司[ 6个月 ]

所属行业：医疗设备/器械

品管部 质量检验员/测试员

1、熟悉医用敷料类产品的原材料和辅料微生物检测，理化指标检验；

2、产品初始污染菌检测、致病菌检测以及无菌验证；

3、生产车间环境监控（沉降菌、浮游菌、空气中悬浮粒子检测）等化验室日常工作；

4、负责出具检测报告，与各部门及时沟通协调，并提供技术支持；

5、协助主管进行实验室日常管理工作。

2010/7—2011 /8：XX生物制药有限公司 [ 1 年1个月]

所属行业：制药/生物工程

项目研发部医药技术研发管理人员

1、实时掌握业界科研以及临床应用领域的进展；

2、制定科研项目开展计划，撰写研究进展、基金项目申请和专利申请；

3、为其它科研组的项目进展提供技术支持；

4、帮助其他研究人员掌握干细胞及免疫细胞技术的基本技能。

教育经历

2006 /9--2010 /7 天津医科大学 药物制剂 本科

证 书

2008 /6 大学英语六级

2007 /12 大学英语四级

第9篇

【关键词】生物技术制药；教学质量

《生物技术制药》是目前国内生物制药及相关专业广泛开展的一门专业课程。生物技术制药以生物学、药学以及工程学的技术原理为基础，生物药物的研发、生产过程均体现了以上技术原理在制药领域的灵活应用。近年来，生物学、药学以及工程技术的迅猛发展，极大程度地推动着制药行业的发展与变革，也使得生物技术制药学科呈现出日新月异的面貌。因此，涉及知识面广、内容多、应用灵活、发展迅速，［1］既是生物技术制药领域的特点，也给《生物技术制药》课程的教学带来了一定的难度。笔者通过对这一课程的教学实践，总结出几点体会，希望能对提高课程的教学质量提供思路。

1 合理设置先修课程

《生物技术制药》课程的教学内容涵盖基因工程制药、细胞工程制药、抗体工程制药、酶工程制药及发酵工程技术等，涉及知识面广、内容多。《生物技术制药》作为一门知识集成度极高的专业课，由于课时数的限制，需要众多的先修课程先行将涉及的知识进行讲解和落实。这就需要专业教师在制定专业人才培养方案和设计课程体系时，对基础课和专业课的内容进行分析，根据专业课的内容，合理设置基础课作为专业课的先修课程，保证学生在学习专业课时已经有了一定的知识储备，能够胜任专业课的学习任务。以《生物技术制药》课程为例，就需要开设诸如《分子生物学》、《细胞生物学》、《免疫学》、《酶工程技术》、《发酵工程》等先修课程。另外，在《生物技术制药》课程的教学过程中，任课教师也要有意识的引导学生对涉及的基础知识进行必要的回顾和复习。

2 结合学科优势开设实验项目

《生物技术制药》课程内容并不是生物学、药学以及工程学技术原理的简单堆砌，而是更注重这些技术原理在生物技术制药领域的灵活应用，加之生物技术制药学科本身的实践性很强，所以有必要在课程教学中开设实验，让学生在实际的实验操作过程中加深对教学内容的理解，强化灵活应用基础理论解决实际问题的能力。实验项目的设置受到诸多因素的制约，如经费、设备、学科基础等。然而在经费、设备等条件满足的情况下，设置涵盖生物技术制药所有领域的实验项目也是很难实现且没有必要的。不同学校的生物制药及相关专业都有自身特定的学科优势，《生物技术制药》课程实验项目的设置应立足于专业自身的学科优势，这样设置并实施的实验项目不仅有完备的硬件支撑，同时也有学科长期发展所积累起来的经验、技术、案例等作为软件支撑。假设某高校的生物制药专业以基因工程制药为其学科优势，则适宜从其科研实践中提炼诸如基因工程菌的构建、培养及基因工程药物的分离纯化等项目作为《生物技术制药》课程的实验项目。这样设置的实验项目，更有实际操作意义，更贴近生物技术在制药工程中的应用实际，有利于在培养学生实验操作能力的同时，培养学生分析解决实际问题的能力，使《生物技术制药》课程的教学达到更好的效果。

3 及时注入本学科前沿进展

现代生物技术和制药技术的发展日新月异，编撰和出版周期较长的公开发行的教材很难及时收录层出不穷的新理论、新技术。为了能让学生更好的了解生物技术制药研究的最新进展，学到最新的有用知识，培养学生的学习兴趣与能力，需要任课教师在教学过程中及时更新教案和讲稿，适当更新教学内容，做到与时俱进，让学生经常接触到学科的前沿知识。此外，笔者在教学过程中还给学生布置相关专题的形式，要求学生自行查阅某一生物技术制药领域的最新研究进展和成果，鼓励学生充分发挥主观能动性，激活他们的学习兴趣，培养他们对学科前沿保持敏锐嗅觉的习惯。

4 建立多媒体资料库

《生物技术制药》是集综合性与实践性为一体的学科，学科知识的信息量比较大，直观性比较强。如果使用传统的板书教学手段，老师上课只是利用板书和口授的传统模式，学生只能得到一些感知的内容，无法使其得到直接的体验，从而加大了学习和理解的难度。［2］现在大学教学中普遍采用多媒体课件教学，生物技术制药课程涉及的知识面广，内容多，多媒体课件教学以其直观性、灵活性、实时性、立体化的优势，越来越受到教师和学生的青睐。［3］［4］从事多媒体教学，需要掌握丰富的课程资料，构建集图、文、声于一体的教学模式。笔者在教学实践中充分利用各种信息资源库，不仅制作了多媒体课件，还广泛收集了大量课程相关的图片、动画、视频、CAI课件等，运用生动直观的多媒体素材向学生讲解抽象晦涩的理论，演示复杂精细的实验，使教学由枯燥转向生动，提高了学生的学习兴趣，提升了课程的教学质量。除了收集和运用各种多媒体资料，笔者将这些资料分门别类进行整理，构建有序的资料库，还计划建立课程网站，充分利用网络优势，将课程的教学从课内延伸至课外，使学生能够借助课程网站这一平台，利用各种多媒体资料进行自学，攫取更多的知识，进一步加深对课程内容的理解。

5 紧扣产业发展脉搏

目前，生物技术制药领域的蓬勃发展，得益于国内外众多生物制药企业的积极参与。在机遇与挑战并存的环境中，越来越多的企业意识到自主创新的重要性。笔者认为，在教学中适当引入一些国内外生物制药企业成功的案例，将教学内容与产业实际紧密联系，有助于学生对生物技术制药领域新技术新理论的实际应用有更深刻、更直观的认识，有助于学生建立专业自信心和自豪感，有利于应用型人才和创新人才的培养。

生物技术制药行业发展迅速，相应的教学工作也应紧跟行业发展趋势。教师需要在教学过程中不断进行总结、反思，并不断改进、创新教学方法，只有根据生物技术制药学科的教学内容和最新进展，不断修正教学过程中发现的问题，研究新的教学方法，才能收到更好的教学效果。

参考文献

［1］ 夏焕章，熊宗贵. 生物技术制药（第2版）［M］.高等教育出版社：1999.

［2］ 时小燕. 生物技术制药教学初探［J］.中国医疗前沿，2010，20(05)：29，90.

第10篇

查看更多《药物生物技术》杂志社信息请点击： 《药物生物技术》编辑部

无

(i0001)2011年《药物生物技术》第18卷第1～6期总目次 无

研究论文

(471)α3β4乙酰胆碱受体在非洲爪蟾卵母细胞上的表达 李宝珠 陈心 朱晓鹏 胡远艳 于海鹏 邴晖 长孙东亭 罗素兰

(475)p253r突变型fgfr2ⅲc胞外段的表达、复性及活性研究 刘雪婷 喻志红 何水连 陈安安 王丁丁 何颖 张志成 汪炬

信息

(480)聚焦rna分析技术 无

研究论文

(481)丹参酮iia对腹膜透析液诱导的腹膜间皮细胞tgf—β1、vegf分泌及表达的影响 于立杰 蒋春明 张苗

信息

(484)肠病毒71型2b离子通道研究新进展 无

研究论文

(485)表面活性剂对eupenicillumsp．e—un58生物合成咪唑立宾的影响 张祝兰 唐文力 杨煌建 任林英

(488)peg修饰对尿酸酶酶学性质的影响 郭原 田? 高向东

信息

(491)我国“饿死”肿瘤的抗癌药物研发水平世界领先 无

研究论文

(492)ni（ⅱ）对壳聚糖的配位控制降解研究 盛贻林 周志刚 冯德明 郭秋云 焦勇 杜赵鑫

(496)酵母葡聚糖硫酸酯化物的结构鉴定和初步药理活性研究 王婷 智开宁 张亮 王?F

(501)actinoplanes sichuanensis03—723发酵产物95—1的分离纯化及结构鉴定 董国霞 张玉琴 王玉成 贺晓波

魏玉珍 李秋萍 刘红宇 余利岩 司书毅 张月琴

(504)蛹虫草fjnu—01高产虫草素的液体培养基优化 雷坤 柯轶 毛宁

信息

(508)新型狂犬疫苗上市打破进口垄断 无

研究论文

(509)人胰岛素b27k—dtri前体在毕赤酵母中发酵条件的优化 郝 黄志伟 张兴群 于铭文 陈婷

其他

(513)2012年紫禁城国际药师论坛征文通知 无

研究论文

(514)一株扩展青霉生长特性及展青霉素生物合成的研究 江曙 杨美华 段金廒 陶金华 钱大玮

(519)具有抗氧化活性的绞股蓝内生真菌的分离及研究 尚菲 魏希颖 刘竹 马彩霞

(522)整合素阻断剂hm-3联合环磷酰胺应用的抗肿瘤作用 任印玲 刘振东 潘丽 沈鸿 徐寒梅

(526)亚麻油油渣中植物蜡的提取、纯化与基本性质 李明媛 王振爽 张丰 欧娜 李舒然 吴梧桐

(530)hplc

测定阿扑西林的有关物质 邹巧根 葛正祥 韦萍

(533)甲状腺细针穿刺活检在甲状腺炎性疾病中的应用 王全胜 李骏 刘晓丽 倪卫慧 吴静 邵晓丽 祝保艳

(535)复方嗜酸乳杆菌预防早产儿真菌感染的临床观察 万俊 凌厉 李虎

专家论坛

(538)酶的理性设计 陈勇 王淑珍 陈依军

其他

(543)陈执中教授的新书——蛋白组学研究的分析技术及其应用 王友同 吴文俊

综述

(544)酶为标靶的前沿亲和色谱筛选天然药物的研究进展 凌春英 钱俊青

(548)半胱氨酸脱硫酶的生化特性及其脱硫作用机制 彭加平 韦平和 周锡棵

(553)糖尿病状态下p-糖蛋白表达和功能的改变及其临床意义 张璐璐 刘晓东

信息

(558)我国军队首家生物治疗技术医学转化研究中心成立 无

(558)通过生物信息学研究方法解析旧药新功效 无

综述

(559)海洋放线菌代谢产物蒽环类化合物研究进展 马毅敏 陆园园 邢莹莹 奚涛

其他

(562)评《生物制药工业中生产规模的生物分离》 王友同 吴文俊

第11篇

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        无

        (i0001)2011年《药物生物技术》第18卷第1～6期总目次 无

        研究论文

        (471)α3β4乙酰胆碱受体在非洲爪蟾卵母细胞上的表达 李宝珠 陈心 朱晓鹏 胡远艳 于海鹏 邴晖 长孙东亭 罗素兰

        (475)p253r突变型fgfr2ⅲc胞外段的表达、复性及活性研究 刘雪婷 喻志红 何水连 陈安安 王丁丁 何颖 张志成 汪炬

        信息

        (480)聚焦rna分析技术 无

        研究论文

        (481)丹参酮iia对腹膜透析液诱导的腹膜间皮细胞tgf—β1、vegf分泌及表达的影响 于立杰 蒋春明 张苗

        信息

        (484)肠病毒71型2b离子通道研究新进展 无

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        (485)表面活性剂对eupenicillumsp．e—un58生物合成咪唑立宾的影响 张祝兰 唐文力 杨煌建 任林英

        (488)peg修饰对尿酸酶酶学性质的影响 郭原 田浤 高向东

        信息

        (491)我国“饿死”肿瘤的抗癌药物研发水平世界领先 无

        研究论文

        (492)ni（ⅱ）对壳聚糖的配位控制降解研究 盛贻林 周志刚 冯德明 郭秋云 焦勇 杜赵鑫

        (496)酵母葡聚糖硫酸酯化物的结构鉴定和初步药理活性研究 王婷 智开宁 张亮 王旻

        (501)actinoplanes sichuanensis03—723发酵产物95—1的分离纯化及结构鉴定 董国霞 张玉琴 王玉成 贺晓波

        魏玉珍 李秋萍 刘红宇 余利岩 司书毅 张月琴

        (504)蛹虫草fjnu—01高产虫草素的液体培养基优化 雷坤 柯轶 毛宁

        信息

        (508)新型狂犬疫苗上市打破进口垄断 无

        研究论文

        (509)人胰岛素b27k—dtri前体在毕赤酵母中发酵条件的优化 郝 黄志伟 张兴群 于铭文 陈婷

        其他

        (513)2012年紫禁城国际药师论坛征文通知 无

        研究论文

        (514)一株扩展青霉生长特性及展青霉素生物合成的研究 江曙 杨美华 段金廒 陶金华 钱大玮

        (519)具有抗氧化活性的绞股蓝内生真菌的分离及研究 尚菲 魏希颖 刘竹 马彩霞

        (522)整合素阻断剂hm-3联合环磷酰胺应用的抗肿瘤作用 任印玲 刘振东 潘丽 沈鸿 徐寒梅

        (526)亚麻油油渣中植物蜡的提取、纯化与基本性质 李明媛 王振爽 张丰 欧娜 李舒然 吴梧桐

        (530)hplc

测定阿扑西林的有关物质 邹巧根 葛正祥 韦萍

        (533)甲状腺细针穿刺活检在甲状腺炎性疾病中的应用 王全胜 李骏 刘晓丽 倪卫慧 吴静 邵晓丽 祝保艳

        (535)复方嗜酸乳杆菌预防早产儿真菌感染的临床观察 万俊 凌厉 李虎

        专家论坛

        (538)酶的理性设计 陈勇 王淑珍 陈依军

        其他

        (543)陈执中教授的新书——蛋白组学研究的分析技术及其应用 王友同 吴文俊

        综述

        (544)酶为标靶的前沿亲和色谱筛选天然药物的研究进展 凌春英 钱俊青

        (548)半胱氨酸脱硫酶的生化特性及其脱硫作用机制 彭加平 韦平和 周锡棵

        (553)糖尿病状态下p-糖蛋白表达和功能的改变及其临床意义 张璐璐 刘晓东

        信息

        (558)我国军队首家生物治疗技术医学转化研究中心成立 无

        (558)通过生物信息学研究方法解析旧药新功效 无

        综述

        (559)海洋放线菌代谢产物蒽环类化合物研究进展 马毅敏 陆园园 邢莹莹 奚涛

        其他

        (562)评《生物制药工业中生产规模的生物分离》 王友同 吴文俊

第12篇

关键词：高职 生物制药技术 核心技能 课程体系

我国生物制药产业处于初级阶段，一方面，随着“十一五”规划等政策出台，生物医药行业发展迅速，高素质产业工人的需求逐年增加，市场缺口大，人才匮乏制约着行业的进一步发展；另一方面，与国外相比，我国现代生物制药业起步较晚，发展不完善，给社会提供的就业岗位有限，高职生物制药技术专业学生毕业后对口就业机会小［1］［2］，国家劳动部颁布的工种目录中有关生物制药的工种设置也不完善，甚至可以说没有严格意义上的现代生物制药工种。解决这一矛盾，就要求高职教育既要有“超前意识”，满足市场需求趋势，培养面向第一线的高素质现代生物制药产业工人，又要拓展生物制药技术的“内涵”，增强毕业生的就业能力与行业内转岗能力；既要服务企业，又要对毕业生的出路负责。

高教部16号文件明确提出，高等职业教育培养的是“高素质的技能型人才”，这与本科教育是不同的，高职教育的立足点是培养技能型人才，技能是高职人才的核心竞争力。本文拟结合浙江生物制药产业与高职教育的实际情况，从生物制药技术核心技能的提炼入手，探讨高职生物制药技术专业建设中遇到的一些问题，进而引出本专业的课程体系设置。

1. 核心技能

1.1 核心技能的提法

所谓技能，是指“掌握和运用专门技术的能力”，具体到本专业就是掌握和运用各项生物制药及相关技术的能力。核心技能最近提得比较多，但还没有形成一个专门的概念，这里可以理解为在各项专业技能中处于核心地位，对毕业生的职业能力养成起着至关重要作用的一项或几项技能。

1.2 核心技能的特点

生物制药技术涉及生物学、化学、生物化学、药学及相关工程学的原理与方法，专业技能多且杂，从中提炼出能作为核心技能的必须具备以下特点：

1) 代表性，要能够体现生物制药技术的特点，代表特定的生物制药工艺，核心技能的总和要能反映生物制药各项技术与工艺的总和。

2) 通用性，通用性有两方面涵义，一是要在生物制药生产中有一定的通用性，二是能作为单元操作技术，辐射相类似的其它行业工种。

3) 独立性，核心技能应相对独立、完整，平行设立，不能包含或包含于其它核心技能。

4) 对应性，核心技能应与相关的生产岗位或职业一一对应。

5) 有机性，核心技能之间应能构成一个有机的体系。

1.3 核心技能确立的意义

核心技能的确立必须建立在广泛的行业调研与专业分析的基础上，对专业定位和专业建设的开展具有重要的现实意义，它关系到高职教育培养什么样的人才、如何培养的问题。我国高等职业教育刚刚起步，以“岗位―核心技能”为着眼点来规划专业建设不失为一条“以就业为导向”的人才培养之路［3］。核心技能的“通用性”，有利于我们立足生物制药产业，拓展相关行业就业岗位，部分解决人才培养的超前性与产业发展的滞后性之间的矛盾，即毕业生出路问题；核心技能的“独立性”与“对应性”，有利于人才培养的组织实施，在有限的学制中有目的地“分方向、有专攻”，进行特长培养，满足企业人才“多样性”与“专一性”的需求；核心技能的“代表性”与“有机性”，有利于打破原有专业学科格局，以技能教学为基本单元构建课程体系，以实训为核心，走“工学结合”之路。

2. 生物制药技能分析

目前，我国生物医药产业发展方向有［4］：中草药及其有效生物活性成份的发酵生产；改造抗生素工艺技术；大力开发疫苗与酶诊断试剂；开发活性蛋白与多肽类药物；开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点；发展氨基酸工业和开发甾体激素；人源化的单克隆抗体的研究开发；血液替代品的研究与开发；人体基因组的研究。而生物药物的生产工艺技术可分为天然产物分离提取制药、发酵工程制药、基因工程制药、细胞工程制药、酶工程制药、蛋白质工程制药等6个部分［5］。

我们对浙江及周边地区第一线人才需求进行市场调研并作了岗位分析后发现，生物制药及相关企业中发酵车间、分离纯化相关工序车间、制剂车间、品控、化验、检验等科室部门的操作工、技术员、检验员、实验员、化验员、质量评价和质量控制(QA、QC)等岗位，以及市场与售后服务部门的销售工程师、医药购销员等岗位，部分生物医药科研型企业的实验员等岗位，有大量高职层次的人才需求。

通过与企业进一步的交流，我们发现企业对上述岗位的员工素质有明确的、务实的要求，即具有一定的生物医药行业综合素养，且熟练掌握一项技能特长与上岗岗位相适应。从另一个角度来讲，毕业生在具备一定职业素质的前提下，只要熟练掌握一项技能特长，就可以找到相应的工作岗位。这一技能特长，就是我们要从岗位职业技能中提炼出来的核心技能。

生物药物的制造过程比较复杂，跨学科、综合性强，涉及到的技能也较多，但类似于化学工程，可将各项生产工序划分为相对独立的单元操作，从而提炼出相应的岗位职业技能。同时还要考虑到，中国的高等职业教育面向的是生产、建设、销售第一线的人才需求，我们在提炼岗位职业技能时则要针对第一线的实际需求，剔除不适合高职学生掌握的，在生产第一线中极少涉及的生物制药专业技能，如基因操作等上游技能，重点整合在各生产工艺中具有共性的技能。

2.1 专业基本技能

包括基本化学实验操作技能、微生物操作技能(灭菌技术、纯培养技术)、简单生化分析技能等。该部分技能是掌握生物制药其它技能的基础，具有不可替代的重要地位，在一些实验员岗位上，亦可成为主要的岗位职业技能。

2.2 生物制药生产技能

1) 发酵生产技能

包括菌种的选育与培养技术、培养基的配制与灭菌技术、空气与管路设备灭菌技术、发酵设备与工艺控制技术、清洁生产技术等［6］，是劳动部颁布工种发酵工程制药工的主要岗位职业技能。

2) 生化分离生产技能

生化分离技术较多较杂，主要包括固液分离技术、细胞破碎技术、萃取和浸取技术、沉淀技术、吸附及离子交换技术、膜分离技术、层析技术、电泳技术、结晶技术、蒸发与干燥技术等［7］，是劳动部颁布工种生化药品提取工的主要岗位职业技能。

3) 细胞培养技能

随着细胞工程的快速发展，生物疫苗与人源单克隆抗体企业的兴起，细胞培养技术人员的缺口越来越大，因此，细胞培养技能可以成为高职人才培养的一个岗位职业技能方向。

2.3 分析检验技能

包括制药及相关过程中的药物分析、生物医药分析、药物检验、微生物学检验、药品包装检验等，主要技能可归纳为滴定分析技术、光谱分析技术(红外、紫外)、色谱分析技术(高效液相、气相)、微生物学检验技术等，是劳动部颁布工种药物检验工的主要岗位职业技能。

2.4 拓展技能

以管理学、营销与谈判、药事管理学、药学综合知识为基础，主要满足生产管理、医药购销等岗位需求，是由于就业面的拓展而衍生的岗位职业技能。

2.5 分析

以上各项技能(包括生物制药各项生产技能)对应相关岗位群，通用性强，适用面广，相对独立而又有机关联，几乎囊括了适合高职生物制药技术毕业生就业的所有岗位技能，组成了一个完整的专业核心技能体系。在这个技能体系当中，最核心的莫过于分析检测技能与生物制药生产技能，前者通用性最强，后者专业性最强。从专业口径与就业面的拓展分析［1］［8］，中药制药生产技能可以嫁接到生化提取制药技能之中，而化学制药中的分析检验岗位、食品生产中的发酵生产与检验岗位、生物化工领域则与生物制药技术有着天然的亲缘关系，生物药物的制剂生产工艺相对单一，以冻干与无菌制剂技能为要。由此可见，设立核心技能大大“拓展”了生物制药技术专业的“内涵”。

上述为生物制药技术专业的核心技能体系，然而对于个体来说，在有限的学制中完全掌握以上所有核心技能是不现实也是不必要的，这就需要在教师的指导下，结合就业意向以及个体的兴趣爱好，选取一到两项核心技能(生化分离生产技能仍需细分)，进行特长培养，这也是核心技能培养模式的特色之一，即专业上的“宽口径”与个体上的“窄口径”相结合。

3. 课程体系设置

3.1 课程体系设置的思路

本科教学的课程设置是以理论课程为主导，辅以实验课程；传统的高职工科课程设置是理论与实验合开一门课，教学思路还是学科式授课。目前，高等职业教育大力倡导“能力为本”，培养技能型人才，课程体系设置也必须进行调整［9］。新的课程体系要以技能养成为核心，以实训课程为主线，建立核心技能培养模式。在实训课程的开设中更要打破原有的学科界定，以核心技能为轴来组织教学的开展，教学内容的选择上仍然要把握“适用、够用”的原则。

3.2 分段目标制的“工学交替”课程体系设置

目前，我院生物制药技术专业采取的是“2+1”的“工学交替”课程体系设置，每学期均以实训(课程)为主导，培养目标明确，辅以理论课程与专业选修课程，提升学生的综合职业素养和可持续发展能力。

第1学期，开设基本实验技能实训课程，辅以基础化学、微生物学等理论课程，使学生掌握基本化学实验操作技能与微生物操作技能。

第2学期，开设生化分析实验实训课程，辅以基础生物化学、仪器分析等理论课程，使学生掌握基本的生化物质定性、定量分析技能。

第3学期，前1个月，开设制药分析与检测技术实训课程，使学生初步掌握基本的制药过程中所涉及的分析与检测技术；后3个月，学生进生产企业岗位实训，最后1周返校完成课程设计，对岗位实训进行总结。

第4学期，开设生物制药技术实训课程，辅以相关理论课程与专业选修课程，对岗位实训中遇到的生物制药工艺的生产原理与技术（可包括发酵、生化分离、中药提取、合成制药中的生化环节、疫苗制备、制剂等）进行展开教学与实训，同时完成职业资格考证。

第5学期，前半学期以专业选修课强化学生专项专业知识，后半学期开设专项综合实训课程，实行小班授课、小组实训，实现专业内分方向、“准订单”培养、“特长培养”，同时养成学生的自主学习能力、就业后可持续发展能力与行业内转岗能力，完成“人才的组装”，即核心技能的分化养成。

第6学期，开设毕业(设计)实习课程，学生进企业完成顶岗生产实习，同时完成毕业论文。

3.3 存在问题及对策

1) 课时大幅减少下的理论课程如何开

以“倒推”的方式确立理论课程的授课内容，即从核心技能出发，确立必备的技术支撑，然后确立专业课程的授课内容，进而确立专业基础课程的授课内容，将对核心技能养成不是那么重要，或者生产实践中几乎用不上的理论知识砍掉，还可以在实践过程中遇到时现场加以讲解，甚至可以结合实训项目引导学生自学。

2) 重视技能培养的同时如何搞好素质教育

依据核心技能整合课程后课时总量大大减少，学生自主支配的课余时间增多，有利于学生综合素质的养成。此外，重点抓好专项综合实训课程，搞好毕业设计环节，培养学生的“在岗学习”能力，加强可持续发展能力，提升学生综合职业素质。

参考文献：

［1］罗合春.建设有中国特色的生物制药技术专业［J］.文教资料，2006，(10)：156-157.

［2］沈光涛，常灏，黄耀江.我国的生物产业状况与前景［J］.生物学通报，2006.41，(10)：15-17.

［3］刘南槐.论按岗培养问题［J］.职业，2007，(3)：22-23.

［4］雷利芳.我国生物制药业发展之我见［J］.海峡药学，2007.19，(1)：104-106.

［5］滑静，杨柳，张淑萍，王虹.生物工程制药研究进展［J］.中国畜牧兽医，2006.33，(10)：25-29.

［6］熊宗贵.发酵工艺原理［M］.北京：中国医药科技出版社，2001.

［7］孙彦.生物分离工程［M］.北京：化学工业出版社，2002.

第13篇

关键词：多肽及蛋白类药物；制剂；给药

前言

随着生物制药技术的发展，对多肽及蛋白类药物的研究和应用也越来越多。传统多肽及蛋白类药物的剂型主要为冻干粉针和溶液型注射剂，因为此类药物有着较短的生物半衰期，所以必须反复注射，给患者造成了很大的不便。为解决这一问题，需要开发多肽及蛋白类药物的非注射给药途径。

1.口服给药

一般认为多数多肽及蛋白类药物很难为胃肠道吸收，首先，多肽及蛋白类药物化学和构象不稳定。其次，药物分子量大，脂溶性较差，较难通过消化道生物膜。再次，胃肠道中的大量蛋白水解酶和肽水解酶会造成多肽和蛋白质的降解。最后，多肽及蛋白类药物即使吸收后，也可能被肝脏消除。目前人们正在研究增加生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解的途径，以期获得口服给药的成功。

1.1化学修饰

应用修饰剂进行多肽及蛋白类药物的化学修饰，能够引起生物溶解和分配行为的改变，例如使药物的免疫反应性被消除，物理、化学和生物稳定性得到增强，作用时间得以延长，副作用被减轻，酶对药物分子破坏作用减弱等。在研制口服胰岛素方面的一种新尝试是将十六酰氯和十四酰氯作为配体修饰胰岛素，结果显示，碳链长的基团保护胰岛素的能力更强。应用化学修饰剂保护胰蛋白酶对胰岛素的作用位点，对胰岛素的原有活性并不造成改变，而且修饰胰岛素在抵抗胰蛋白酶降解方面的作用明显，通常能够延长4h的降解时间。修饰剂的种类繁多，例如肝素、棕榈酸、右旋糖苷、聚氨基酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等,其中聚乙二醇最为常用，因为此类修饰剂的无抗原性、溶解性好，毒性小且具有较好的生物相溶性。

1.2加入吸收促进剂

吸收促进剂是一种小分子化合物，能可逆、特异或非特异地提高药物对生物膜的透过性。吸收促进剂使多肽及蛋白类药物的溶解度加大，对蛋白水解酶的降解产生了抑制。吸收促进剂能干扰膜上的磷脂层，进而减弱生物膜的阻碍。其阳离子与生物膜表面的阴离子相结合，促进药物的吸收。吸收促进剂通常应具有无毒、可再生、廉价易得、有着良好的理化性质以及能可逆、特异地增加药物的通透性等特性。

1.3应用微粒和纳米给药系统

微粒给药系统是多肽及蛋白类药物口服给药剂型发展的重要方面。脂质体是一种重要的药物载体，是将多肽及蛋白类药物包裹在类脂双分子层中，其对稳定药物、减轻酶对药物的破坏具有重要作用。脂质体与肠黏膜细胞容易进行融合、吸附和脂质交换反应，易于药物进入人体内。纳米粒是一种药物控释和缓释的新剂型，以纳米粒为载体，可有效提高人体对于肽及蛋白类药物的吸收。

2.经呼吸道给药剂型

2.1鼻腔给药

鼻腔给药简单方便，患者能自己完成。鼻腔内遍布的毛细血管有利于蛋白质多肽药物的吸收，鼻黏膜上丰富的细绒毛能有效加大药物的吸收面积。并且药物经过吸收，无肝脏首过效应，可直接进入体循环。

多肽类药物的给药方式决定了其在鼻腔的分布，喷雾给药的药液主要集中在鼻腔前部，滴鼻给药大多分布于鼻咽部。有研究表明，聚乙烯亚胺-2-人生长激素(PEI2hGH)DNA 复合物的喷雾给药对肺部转染的特异性相比其他脂质体介导的质粒方法更强。如今市场上多肽及蛋白类药物的鼻腔给药药物包括布舍瑞林、那法瑞林、鲑鱼降钙素等。

2.2肺部给药

肺部有140平方米的吸附表面积，以及每分钟5000mL的血流量。肺部的蛋白酶活性比胃肠道低，无肝脏首过效应，并且肺泡壁要薄于毛细血管壁，通透性也更强。将药物送达肺泡组织的给药装置通常包括压力定量气雾装置和干粉吸入装置。肺部给药的剂型主要为粉雾剂，通常，粉雾剂粉末处方组分处于低压力和低流速时，药物粒子大多应能解聚，易于粉雾气流中形成湍流。

2003年Surendrakumar等将透明质酸(HA)和胰岛素共同喷雾干燥制备了适宜肺部吸入的微球DPI(平均粒径1～4 μm)，通过对雄性Beagle犬肺部给药后胰岛素水平和相应的血糖水平检测显示，含10%HA的胰岛素DPI处方比单一的胰岛素DPI处方体内平均保留时间和半衰期均延长，研究结果显示复合HA的胰岛素DPI肺部给药系统达到缓释作用是有一定前景的。

3.经皮肤给药

多肽及蛋白类药物通过皮肤或黏膜给药优点众多，能够避免胃肠道对药物的作用，并且药物作用的时间更长，不过皮肤角质层却对多肽及蛋白类药物分子起到了屏障的阻隔作用。目前离子导入技术被大量应用于皮肤给药的方式中，它是通过电流对药物的释放速度和时间进行控制，进而有效将药物送入皮肤中。对药物电导入产生作用的因素有很多，例如皮肤角质层能够产生极化电流，改变药物离子的移动方向，目前解决这一问题的主要方法是，将原先的连续直流电流换为脉冲直流电流和超声导入。

结语

多肽及蛋白类药物发展迅速，种类繁多，目前已有数百种。随着生物制药技术的不断进步和发展，多肽及蛋白类药物的口服、经鼻、肺等给药途径的可行性也会不断提高。口服给药方式的研究包括化学修饰、加入吸收促进剂、应用微粒和纳米给药系统等方面；鼻腔给药途径主要通过喷雾给药来实现，方便简便，效果较好；肺部主要通过压力定量气雾装置和干粉吸入装置给药，给药剂型主要为粉雾剂；经皮肤给药需要克服皮肤角质的屏障作用。未来多肽及蛋白类药物将往增强给药剂量的准确性和可靠性以及减少药物损失的方向发展。

参考文献

[1] 方宏清.多肽类药物制剂研究现状[J].药学进展,1998,22(1): 16-20.

[2] 杨超,伊宗宁.提高酶和多肽类药物口服吸收方法及机制的研究进展[J]. 中国新药杂志,2006,15(12):945-947.

[3] 印春华,张敏.蛋白质和多肽类药物的聚乙二醇结合物－一种新型给药系统[J]. 中国药学杂志,2001,36(5):292-296.

[4] 胡雄彬,陆秀玲,唐甜甜,等.微乳在多肽、蛋白质类药物口服给药中的应用[J]. 中南药学,20l1,9(3):206-209.

第14篇

【关键词】 高级氧化技术 难降解有机制药废水

一、国内外应用现状及发展方向

近年来，随着化学工业及其相关产业的高速发展，生物难降解有机污染物制药工业废水种类和数量日益增多，对生态环境和人类健康造成的危害日益严峻 [1]。有机制药废水水质特点主要表现在以下几个方面：有机物浓度高，通常 CODCr 超过 2000mg/L，乃至能够达到十几万毫克每升；难降解，废水可生化性较低，BOD5/CODCr 其比值通常小于0.3 甚至更低，难以生物降解；成分复杂，废水中包括硫化物、重金属、氮化物、有毒有机物等；色度高，存在异味，对周边环境影响较大；具有强酸强碱性[2]。

二、制废水基本特性

（1） CODCr浓度高、BOD5浓度低。许多行业产生的废水都具有高CODcr、低BOD5的特点，如制药生产过程中合成废水的CODCr可高达几万，甚至几十万毫克每升，综合废水的CODCr也为几千到几万毫克每升，BOD/COD为0.1-0.3；某些生产主要工段的平均出水CODCr为5000-60000 mg/L，而BOD5仅为750-10800 mg/L。高污染物浓度和低可生化性（BOD/COD）大大增加了处理难度[3]。

（2）有毒性或难降解物质多。制药废水中含有大量难生物降解且有生物毒性的物质。由于生产流程中往往含有医药中间体、合成药物，如6-APA、阿莫西林、头孢唑林等，除此之外，制药废水中还会含有溶媒回收残留的甲苯、乙酸乙酯、间甲酚、邻二甲苯等有机物质。

（3） pH变化大。制药废水的pH一般为9-12，废水pH过高使得废水处理更加困难。

（4）部分废水氮磷含量高。如甲胺磷农药废水中有机磷含量1000-1800 mg/L。高氮磷废水大大增加了生物处理难度[5]。

（5）含盐量高。某些制药厂废水中氯化物浓度为15000 mg/L，全盐量为23400 mg/L；典型的头孢类废水中硫酸盐含量在2000 mg/L，有时甚至高达上万，高盐量会抑制处理系统中微生物的活性[6]。

三、高级氧化技术在处理有机制药废水的应用

高级氧化技术（AOPs）又称深度氧化技术，是运用氧化剂、电、光照、催化剂等在反应中产生活性极强的自由基（如・OH等），再通过自由基与有机化合物间的加合、取代、电子转移、断键、开环等作用，使废水中难降解的大分子有机物氧化降解成为低毒或者无毒的小分子，甚至直接分解成为CO2和H2O，达到无害化的目的，具有处理效率高、对有毒污染物破坏彻底等优点而被广泛应用于有毒难降解工业废水如有机制药废水的处理中，目前主要包括光化学催化氧化技术、超声化学氧化技术、电催化氧化技术、超临界氧化技术、Fenton试剂催化氧化技术和湿式催化氧化技术等[7]。

3.1光化学氧化技术

自然光中的部分近紫外光（290-400nm）极易被有机污染物吸收，在有活性物质存在时即发生强烈的光化学反应，利用光照射某些具有能带结构的半导体光催化剂如TiO2、ZnO、CdS、WO3等，可诱发产生羟基自由基（？OH）。在水溶液中，水分子在半导体光催化剂的作用下产生氧化能力极强的？OH自由基，可以氧化分解各种有机物[8]。

3.2超声化学氧化技术

在超声空化过程中，进入空化泡中的水蒸气在高温和高压下发生分裂及链式反应，产生？OH和H2O2，而空化泡崩溃后？OH和H2O2进入本体溶液，易挥发的有机物可进入空化泡内进行类似燃烧化学反应的热解反应，不易或难挥发的有机物在空化泡气液界面或本体溶液中同？OH和H2O2发生氧化反应当前的主要问题是如何提高声能的利用效率，避免有毒中间体或产物的产生[9]。

3.3电催化氧化技术

在电场的作用下，通过有催化活性的电极反应直接或间接产生？OH，？OH攻击有机物分子，使难生物降解的有机物转化为可生物降解有机物，或使难生物降解的有机物“燃烧”而生成CO2和H2O[10]。

3.4 Fenton试剂催化氧化技术

Fe2+/H2O2体系，其中Fe2+主要是反应的催化剂，而H2O2则通过反应产生？OH起氧化作用，所产生的？OH具有很高的氧化电位（2.8V）。在降解有机物时，？OH引发链反应并最终将有机物氧化为简单分子H2O和CO2 ，对于难降解有机制药废水的处理十分成效[11]。

3.5超临界水氧化技术（SCWO）

利用超临界水（T≥374.2℃，P≥22.1MPa）作为氧化有机物的介质，气体、有机物完全溶于水相中，气液相界面消失，形成均相氧化体系。该体系的黏度低、扩散性高、流体传输能力得到改善。

3.6湿式催化氧化技术

湿式催化氧化技术是在一定温度和压力下，向废水中通入空气或氧气，使污染物氧化的方法。氧化所需的温度由污染物的化学性质决定，压力的确定基于使废水保持液相并溶有足够浓度的氧气。在用空气氧化时，系统压力一般比水的饱和蒸气压{3-4MPa。

五、展望

高级氧化技术由于其在污染物降解中具有高效性、普适性和氧化降解的彻底性等优点，已成为国内外制药行业水处理研究领域的热点课题。但就目前来说，因其运转费用过高、氧化剂消耗量大等缺点而使得其普遍应用受到限制。单一地使用这类技术彻底去除废水中的有机物，成本比较高，与产业化应用还有一定距离，因此，高级氧化过程与传统工艺结合是近年来高级氧化技术的应用方向：

（1）采用成熟可靠的高级氧化预处理技术，单独处理制药废水，可降低其生物毒性，再采用低耗高效的生化法进行处理；

（2）针对反应器材质和低廉催化剂进行专项研发；

（3）设计结构简单、效率高、能应用自然光并可长期稳定运行的工艺，提高氧化处理效率。

参 考 文 献

[1] 李亚峰，高颖.制药废水处理技术研究进展[J].2014（2）， 1-5

[2] 张国威，刘东方，宋现财，徐璐，于洁，张嵩涛. O3/H2O2深度处理制药废水二级出水试验研究[J].水处理技术. 2013（02），74-77

[3] 李再兴，左剑恶，剧盼盼，吴春旭，余忻，王莹，赵秀梅，王勇军. Fenton氧化法深度处理抗生素废水二级出水[J].环境工程学报. 2013（01） ，132-136

[5] 范举红，刘锐，余素林，张杰，王文东，陈吕军. 分质预处理强化制药废水处理效果的研究[J].中国给水排水. 2012（23），34-41

[6] 冯雅丽，张茜，李浩然，王李娟，毕耜超，蔡震雷. 铁炭微电解预处理高浓度高盐制药废水[J].环境工程学报. 2012（11） ，49-51

[7] 刘香兰，刘桂兰，肖广全. 超声波联合混凝法处理制药废水的研究[J].中国农学通报. 2012（29），190-194

[8] 宋鑫，任立人，吴丹，相凤欣，孙春宝. 制药废水深度处理技术的研究现状及进展[J].广州化工. 2012（12），29-31[9] 周瑜，丁少华. ABR-MBR联合工艺在生物制药废水处理中的应用研究[J].医药工程设计. 2012（03），56-57

第15篇

【关键词】植物生物反应器；转基因植物；重组蛋白；制药

植物生物反应器是生物反应器研究领域中的一大类，是指通过基因工程途径，以常见的农作物作为化学工厂，通过大规模种植生产具有高经济附加值的医用蛋白、工农业用酶、特殊碳水化合物、生物可降解塑料、脂类及其他一些次生代谢产物等生物制剂的方法。植物生物反应器就是利用植物这个系统，包括植物细胞、组织器官以及整株植物为工厂，来生产具有商业价值的生物制品，包括疫苗、抗体、药用蛋白等，许多研究证实植物系统具有表达活性哺乳动物蛋白的能力，在产品质量、成本和安全方面已显现出优势，并很快得到科学家和生物制药业的认可[1]。

1、植物生物反应器特点及优越性

植物作为生产药用蛋白的生物反应器，为人类提供了一个更加安全和廉价的生产体系，与微生物发酵、动物细胞和转基因动物等生产系统相比，它具有许多潜在的优势。以生物学生产要求很高的疫苗为例，它的优点有：技术较成熟，成本低廉，使用方便，易于推广；植物具有完整的真核细胞表达系统，能准确地进行翻译后加工：无须提取纯化过程，可直接食用免疫；比传统的免疫途径更有效，植物细胞中的疫苗抗原通过胃内的酸性环境时可受到细胞壁的保护，直接到达肠内黏膜诱导部位，刺激黏膜和全身免疫反应；安全性好，不需要注射器和针头之类的设备，避免了某些血液传播疾病。如果不以整株植物作为生产单位，而是用带有生产目的产物特性的植物细胞或组织作为生产单位，结合植物细胞培养和发酵工程方法，则可以像微生物发酵生产一样大规模工厂化生产目的产物。与人工栽培相比较，这种生产方式具有独特的优点，节约自然资源，减少对土地资源的占用，同时不受地区、季节、气候等自然条件的影响；细胞培养个体差异小、试验周期短，便于控制，能节省人力、物力；可以筛选高产的细胞株，并通过合理实施次生代谢过程的调控提高生产率。

2、植物生物反应器在制药中的应用现状

用作物作为生物反应器生产生物产品的研究与应用受到越来越多科研机构和商业公司的关注，美国种业巨头孟山都公司已经培育出一种达到药用蛋白标准的人类抗体的转基因玉米，每公顷该转基因玉米可产生抗体蛋白。相关医疗单位将向每个癌症患者志愿者注射该玉米种子来源的抗体蛋白药物做相应临床研究。植物主流表达系统有稳定核基因组转化、稳定叶绿体基因组转化和病毒瞬时转化种，三者各有特点，也各有不足。核基因组转化可以稳定遗传和具有较高级蛋白加工和修饰系统，不过外源蛋白表达水平低；叶绿体基因组转化可以实现外源蛋白高效表达、稳定遗传，胞质，和转基因花粉无逃逸风险，但无法完成复杂蛋白加工修饰，与原核生物类似；病毒瞬时转化，操作程序简单，也可以实现外源蛋白高效表达，但不能稳定遗传。植物表达重组蛋白显现出其巨大潜力和优势，不过受系统固有缺陷，表达量和蛋白修饰受蛋白分离纯化限制，目前尚未开发出一种可以满足人们全部需求理想的植物平台。总体而言，植物源医药制品仍然处于临床前研究和标准制定阶段，尚没有应用于人类临床。第一个植物中表达的治疗性人类蛋白质是人类生长激素。人血清白蛋白通常是从血液中分离，首次在转基因烟草和马铃薯中产生。此后，许多蛋白质在植物中表达，包括表皮生长因子，用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎和干扰素，促红细胞生素，治疗克罗恩病的白细胞介素，治疗糖尿病的胰岛素，治疗疾病的人类葡糖脑苷脂酶等。我国科学工作者首次在番茄果实中成功表达具有生物活性连体胸腺素。抗菌保健品，如人乳铁蛋白和溶菌酶，目前已成功地在几种作物中达，以精细化学品的形式问市。植物生物反应器制药的临床试验进展受到密切关注，行业观察家都认为，一个完全由植物制成的药物成功推向市场可以触发市场对该行业的关注。迄今为止，只有两个植物生物反应器生产的产品获得批准，一个是，由公司生产的一种单克隆体，用于蛀牙治疗，在欧洲以医疗设备授权销售，但尚未正式上市。另一个是重组人内源因子，用于治疗缺乏，这一现状在一定程度上也反映了第一个植物生物反应器药物在审批过程中遇到的强大的障碍。转基因植物生物反应器已经被用于生产多种产品，包括激素、细胞分裂素、抗体、疫苗等生物活性物质，它还用于淀粉酶、果糖、海藻糖等食品工业原料，甚至还有报道成功用作某些生物塑料原料的生产[3]。

3、展望

植物生物反应器创造生物经济新时代，作物作为植物生物反应器大量生产外源目的蛋白具有广阔的研究价值和应用前景。全球生物技术飞速发展、生物产业不断壮大，尤其是朝气蓬勃的农业生物技术已经成为许多国家发展战略的重点，吸引着众多投资，生物经济已经成为国际经济竞争的焦点，逐步形成为与丁业经济、信息经济相对应的新经济形态[4]。植物生物反应器在全面提升农业综合生产力上发挥着重要的作用，植物生物反应器的深入开发，将现有植物功能体现出更大的利用价值，应用现代农业生物技术，能够有效地改造传统产业，提高经济效益，减少环境污染，培育一批新的生物产业。植物生物反应器生产药用蛋白还存在一些问题，但它已成为制药产业重点开发的热点领域之一。相信随着对其研究的不断深入，技术的不断发展，利用植物生物反应器生产药用蛋白将具有非常广阔的前景。

【参考文献】

[1]刘德虎.植物生物反应器的产业前景[J].生物技术世界，2004（8）：36-41.

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[3]张明洲，应华冠.转基因植物生物反应器的研究进展[J].中国计量学院学报，2005，16（3）：242-245.

[4]袁辉，李校垄，孟欣欣.我国生物反应器发展现状与对策[J].高科技与产业，2006（7）：43-45.