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随着社会的发展,如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的热点。近年来关于药物不良反应(adversedrugreaction,ADR)的报道和讨论比较多,已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用,同时也要求在治疗疾病的同时,所使用的药品应当尽可能少地出现ADR。根据WHO报告,全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药[1]。在我国,据有关部门统计,药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%,1/4是抗生素所致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百亿元以上[2]。
合理用药始终与合理治疗伴行,是一个既古老又新颖的课题,也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础,促进临床科学用药,其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素:以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础,安全、有效、经济及适当的使用药物[2]。
下面结合临床工作实践,并结合文献,浅谈一下临床常见的药品不良反应与安全用药问题。
1抗生素滥用,导致药物的不合理应用
现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以及用药成本过高等,已成为多数国家、地区面临的问题,我国在这些方面也有许多相似之处。合理用药的实践步履艰难,进展迟缓,远未引起人们的足够重视。实际上,药物不良反应已成为危及人类健康的主要杀手,而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表明,我国三级医院住院患者抗生素使用率约为70%,二级医院为80%,一级医院为90%[3]。抗生素的滥用,不仅使药物使用率过高、导致医药费用的急剧上涨,同时也给临床治疗上带来了严重的后果。现在,很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解,使用的盲目性很大,在选择抗生素时不加思考,不重视病原学检查,迷恋于“洋、新、贵”,盲目的大剂量使用广谱抗生素,或几种抗菌药同时应用,致使大量耐药菌产生,使难治性感染越来越多,医疗费用也越来越高。临床上很多严重感染者死亡,多是因为耐药感染使用抗生素无效引起的。ADR以抗生素位居首位。
比如说上呼吸道感染,有90%以上是由病毒引起的,但临床上使用抗生素的却不在少数。滥用的后果是在宏观上造成细菌的抗药性增强,抗生素的效力降低甚至丧失,最终导致人类无药可用;在微观上会对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群,正常情况下他们相互制约,形成一种平衡,抗生素的滥用就可能对某些有益菌群造成破坏,使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另外,临床分科过细,医师缺乏正确的抗菌药物知识;正确的药品信息获取困难;医师缺乏全面的药学知识等,也是导致用药错误的重要原因。长时期以来,人们已经习惯把抗生素当作家庭的常备药,稍微有些头痛脑热就服用;而有一些患者主动要求用好药、贵药,就更造成了资源浪费和细菌耐药的发生。
由此看出,合理用药不仅仅是医学问题,也不仅仅是临床医师需要注意的问题。要真正做到合理用药,医生、患者、药师、药品管理部门需要互相协作才能得以实现。
2提高自我保护意识,防止药品不良反应的发生
导致ADR的原因十分复杂,而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。
2.1药品因素(1)药物本身的作用:如果一种药有两种以上作用时,其中一种作用可能成为副作用。如:麻黄碱兼有平喘和兴奋作用,当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。(2)不良药理作用:有些药物本身对人体某些组织器官有伤害,如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血,以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑。(3)药物的质量:生产过程中混入杂质或保管不当使药物污染,均可引起药物的不良反应。(4)药物的剂量:用药量过大,可发生中毒反应,甚至死亡。(5)剂型的影响:同一药物的剂型不同,其在体内的吸收也不同,即生物利用度不同,如不掌握剂量也会引起不良反应。
2.2患者自身的原因(1)性别:药物性皮炎男性比女性多,其比率约为3∶2;粒细胞减少症则女性比男性多。(2)年龄:老年人、儿童对药物反应与成年人不同,因老年人和儿童对药物的代谢、排泄较慢,易发生不良反应;婴幼儿的机体尚未成熟,对某些药较敏感也易发生不良反应。调查发现,现60岁以下的人,不良反应的发生率为5.9%(52/887),而60岁以上的老年人则为15.85%(113/713)[4]。(3)个体差异:不同人种对同一药物的敏感性不同,而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。(4)疾病因素:肝、肾功能减退时,可增强和延长药物作用,易引起不良反应。
2.3其他因素(1)不合理用药:误用、滥用、处方配伍不当等,均可发生不良反应。(2)长期用药:极易发生不良反应,甚至发生蓄积作用而中毒。(3)合并用药:两种以上药物合用,不良反应的发生率为3.5%,6种以上药物合用,不良反应发生率为10%,15种以上药物合用,不良反应发生率为80%[5]。(4)减药或停药:减药或停药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹,当停用糖皮质激素或减药过速时,会产生反跳现象。
各种药品都可能存在不良反应,中药也不例外,只是程度不同,或是在不同人身上发生的几率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌,患者用药时,一定要仔细阅读说明书,如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应,要及时向医生报告。
3怎样做到安全用药
众所周知,计划经济时期,因统购统销政策的约束,药品流通企业(这里主要指医药公司)都是依靠自己的力量管理和承担医药商品的储存和运输的。长期以来,这种经营和物流模式直接影响了我国药品流通管理,尤其是药品物流管理等诸多政策法规的定位.在当时的经济体制和生产力水平下,这种物流模式对我国医药经济的稳定和发展确实是非常必要的,也发挥了相当重要的作用,至今这种模式依然产生着深刻的影响。
改革开放之后,医药企业开始自寻出路,无论是药品生产企业还是药品经营企业渐渐地告别了传统意义上的药品经营管理和药品物流管理模式。医药企业随着销售网络的延伸和扩大,由于自身的承运能力所限,医药企业开始寻求委托第三方进行药品的储运管理(其中包括借助海运、空运和陆运等力量),即所谓的外包物流(又称之为物流托管,下同)。时至今日,这种外包物流模式依然是药品流通的重要手段之一。
然而,就在上述药品物流运输的托管过程中,药品在运输部门滞留、中转达数天甚至多至一个月的现象早已是司空见惯,其造成的药品质量问题及经济损失不容忽视。药品企业原本以为借助第三方可以节约运输成本,但对于如野蛮装卸以及中转库温过高等造成的药品包装破损、污染、变质等问题却又无可奈何。长期以来,在此运输环节中,药品的安全和质量隐患始终未能得到各方面应有的重视。国家没有要求作为第三方物流的运输部门必须对托管承运的药品进行质量验收和养护。诚然,这也是我们药品监督管理部门和企业最难以监管的一个薄弱环节,因为这是一个需要跨行业协调管理的问题。
那么,医药物流的现状是怎样的呢?近年来,一部分正规的全国性制或区域性制的药品企业,由于其市场覆盖面广等原因,在销售目标市场区域找一家较有实力的药品经营企业作为该区域经销商。该经销商按照GSP规范管理,药品通过这样的流通渠道最终进入当地的医疗机构或零售终端系统。
但也有些企业仅仅从当地名义上的经销商那里过过票而已(于是挂靠者有之,转让证照者有之。近年来出现的针对私人性质的招商活动及非药品经营企业经营药品的现象比比皆是),药品根本就不进入该分销商仓库等管理系统。更有甚者,在当地随便租赁一个仓库,或者干脆将药品直接存放在各地的办事处,亦未进行任何质量验收就进入终端。也有相当一部分的药品经营企业即使有仓库,亦形同虚设,对经销的药品按照GSP要求储存、质量验收、保管、养护等基础工作根本就没有条件开展。目前,在国家限期实施GSP认证的政策下,药品流通企业的经营条件有所改善。但药品流通是一个长期而系统的工程,如何才能做到安全高效而富有竞争力,需要多方积极的探索。
1第三方物流托管之思路
药品经营企业的主要责任是资金流、信息流和物流管理。但随着市场细分和物流业的发展,我们设想:是否可以将药品经营企业的药品物流管理剥离出来?即把药品流通过程中的一般入库、质量验收、储存、保管养护、配送、包装、装卸、承运及其相关信息管理等各项物流业务工作,全部委托给更专业的第三方物流企业代为管理。自己则在承担法定责任的同时,集中精力做好市场营销工作,将主要精力转移到资金流、信息流的管理上来,以达到节约时间、成本,加快物流和资金的运转速度,取得更大的经济效益的目的。换言之,基于药品管理的特殊性,药品物流能否像一般商品一样亦实施第三方托管呢
笔者认为,这是当前医药企业尤其是一些小型企业非常关注的问题,如果真的能够采用这样一种简捷的物流管理运行机制,那一定会得到众多企业的欢迎。也有人大胆预言:将来取代现有药品流通方式的最佳物流方式,必然是通过专业的、合法的第三方物流企业的。当第三方物流业高度发达,其专业化、标准化、信息化管理水平将迅速提高,那时任何药品企业都愿意将药品物流的全部或部分工作委托给第三方物流企业代为管理。
但设立纯粹的、不参与药品经营活动但又涉及药品质量管理内容的全新的药品第三方物流企业,笔者认为并不现实。首先在现行的药品管理法规体系框架下,其企业属性尚无法界定,即它到底是属于药品经营企业还是属于一般物流企业,有没有承担药品质量管理职能的主体资格,尚缺乏法定依据。这个法律瓶颈问题不解决,严格意义上的纯粹第三方药品物流企业就难以得到合法与健康的发展。其次是药品安全问题。再次是其配备、规模等条件对于经济实力的要求。
我们再进一步设想,那些有能力承担物流托管的其他药品经营企业是否可以取代上述纯粹的第三方药品物流企业进行药品物流托管服务呢?笔者以为,这完全有可能,而且具有一定的可操作性。
2第三方物流托管的重要意义
药品经营企业之间药品物流的托管和被托管行为在现行药品法规中虽无明文规定,但如果将药品物流业务委托给已经通过GSP认证的、有足够配送能力的企业托管,在现有的药品法规框架内还是有一定的依据和一定可操作性的。
(1)按照现行药品管理法及GSP的要求,作为药品物流管理最重要的硬件设施之一,药品经营企业必须设有达到标准要求的仓库,并配备相应的管理人员,按照GSP的程序和方法予以管理。
然而药品法规并没有严格的定义规定企业设置的仓库必须拥有产权。所以,目前在实施GSP的具体过程中,国家允许企业可以采取租赁的方式等变通方式设置企业仓库,而实施第三方物流托管即是这种变通方式之一。
(2)按照现行药品GSP的规定,国家允许药品经营企业从厂家或商业企业直调药品,其本身考虑到了药品市场的实际情况,尤其是流通过程中的实际操作性问题。国家考虑到这一“特殊需要”,为了节约企业的运输和管理成本而制定这一政策。换言之,这一部分药品的物流业务完全是国家赋予企业免于实行自有仓库储存、养护和配送管理的一种特殊政策。
可以设想,将来随着药品制经营模式的发展和丰富,直调药品的业务比重将会越来越大,甚至极有可能一个企业的所有药品物流全部采用直调方式运作。这就不只是GSP所说的“特殊需要”的个别业务问题,而是一个带有普遍性的问题。所以,从这个意义上来说,根据现行GSP规定,按照企业的经营规模,硬性地规定企业的仓库面积要求,其现实意义并不大。否则,这种质量管理的成本太高,这也是目前国家推行GSP认证难度大、企业积极性不高的原因之一。笔者认为,政府在依靠设立技术屏障、采用强制性的行政措施以推行GSP认证制度的同时,应适当地考虑社会经济的发展速度和大多数企业的承受能力,能更好地达到预期目的。
仓库是药品物流环节的一个重要的基础硬件设施。因此,我们可以考虑让一部分企业设置仓库,另一部分不设置仓库。换言之,一部分企业可以根据实际需要偏重于做药品物流业务,而另一部分企业偏重于做药品经营。如果强行要求每个企业设置仓库,将会使企业陷入重复建设的覆辙,造成国家和企业资源新的浪费。而实施第三方药品物流托管将是节约资源、缓解这一矛盾的有效措施之一。
(3)近年来,随着药品管理法规的健全和完善,尤其是新修订的药品管理法和药品注册、流通管理等上游政策的进一步规范和完善,国家对药品的监督管理已经逐渐形成了制度化、系统化、标准化、程序化和规范化作业。药品经营企业实施GSP的物流管理过程中,在技术上已经没有太大的差异性。因此,这些都为药品经营企业之间实行第三方物流管理创造了技术条件。
(4)按照GSP规定,药品经营企业应承担GSP及其他药品法规规定的责任和义务。笔者认为,企业可以将其中的责任和义务在适当的情况下予以分开:药品质量的最终责任理应由自己一方承担;而义务,只要不存在商业竞争的风险,作为药品流通供应链上的一个物流管理环节,则完全可以将其中的药品质量验收、储存、养护和配送等业务内容全部或部分委托给另一家已经通过GSP认证的、又有能力承担第三方物流管理的企业承担。这在技术上是可行的,也不违背现行GSP等药品管理法规的原则精神(前提是后者的药品仓库、验收、养护及配送等硬件设施、管理软件以及相关的管理人员素质要求已获得了国家的认证,其各项作业活动已经完全标准化、程序化了,完全能够满足GSP的要求)。因此,在现有的药品法规体系框架下,这将不失为一种更直接、更有效、更理想的第三方物流托管过渡方式,而且更具有较强的说服力。这比现在有些经营企业异地设置仓库(甚至不设仓库),“明修栈道、暗渡陈仓”的尴尬储运管理方式要好得多。
此外,有能力实施第三方药品物流服务、愿意接受托管的药品经营企业,仓库等硬件设施齐全、适宜,配送能力足够强,在药品物流托管过程中,既能满足现行药品流通法规中的诸多法定义务,又能确保药品的安全、质量以及药品质量的可追溯性,第三方物流托管也是对其产能的一种充分利用。
3第三方物流托管的过渡问题
作为国内药品流通主渠道的国有商业企业,在过去的几十年中,其基础设施完全由国家和地方政府不惜成本地投资建设,特别是在药品物流仓储设施方面的投入更是巨大。但发展到现在,据有关报告显示,国有商业中的亏损率已高达35.5%以上。其亏损原因,除了体制问题以及管理上的漏洞之外,还有一个很重要的原因就是以往在仓储设施等固定资产的投入比重过大,使得产生的历史包袱过重。目前,国有商业企业中,有相当多企业的仓库是吃不饱甚至是闲置未用的,这是极大的资源浪费。
如果我们实施了上述第三方物流托管的模式,国有商业企业正好可以将它闲置未用的仓库物流资源优势发挥出来,与那些需要仓库的企业共用,完全或部分开展药品物流托管业务,合理地收取一些费用补偿因仓库闲置损耗增加的亏损。这种把劣势变优势的双赢战略,何乐而不为呢?
实际上,目前国内有些大的企业集团已经就其下属的医药商业企业进行仓储设施、人力资源的整合,就属于第三方物流管理的模式。
近年来,随着我国经济体制改革的深入,一些有较强实力的民营企业或股份制企业,尤其是大型药品零售连锁企业,虽然起初声势造得很大,亦有较强的配送能力和本地市场的辐射力,但时下却存在业务量吃不饱、面临亏损的边缘。因此,如果政府能够出台实施第三方药品物流托管的相关政策,那么开展第三方药品物流托管服务的收入极有可能成为这些企业的重要收入来源,将为这些企业的健康发展助一臂之力。
兽药残留指的是动物性食品中具有的首要母体代谢物和化合物以及和兽药相关的杂质的残留。在动物的生产过程当中,为了有效的促进动物的生长以及防治动物疫病的发生,一定会使用兽药,但是动物食用了兽药之后,在对其进行屠宰的时候会在组织体中发现残留。兽药残留不但包括原药,还包括药物在动物体内当中的代谢产品。动物体内残留的兽药包括驱虫兽药、抗生素类、激素药类、磺胺药类、抗球虫药以及呋喃药类等。这些高效强力的兽药用到动物的生产当中,虽然在一定程度上提高了兽禽的产量,但是如果滥用或者过度的使用兽药会使得药物在动物体内残留,这些兽药残留会通过食物链对人类的身体以及生态环境产生一定的伤害;比如:食用残留在动物体内的药物会使得人体内的胃肠菌群不平衡、干扰体内代谢的正常代谢、产生致突变、致癌以及致畸作用。现如今的早熟门事件就是因为食用了添加雌激素的食物造成的。所以,为了避免人类的身体以及生态环境遭到破坏,就一定要采取一定的措施解决动物体内兽药残留问题。
2加强兽药残留和动物性食品安全管理的措施
2.1加强建设兽药残留限量标准
对兽药残留进行监控的基础就是兽药残留限量标准。我国制定的首要残留限量依据的是欧盟以及美国等国家的标准。然而,因为我国的兽药种类比较多,制定得这个标准并不能对我国兽禽养殖的实际情况。所以,我国需要对这个兽药残留限量标准进行进一步的完善;另外,还要依据我国广大人民的饮食习惯建立并完善兽药残留风险评估体制,进而保障动物性食品的安全。
2.2加强建设兽药的休药期标准
现如今在对兽药的休药期进行完善的时候,还要加大力度研究以及制定新剂型和新兽药的休药期。在对新剂型以及新兽药进行申报的时候,一定要提供其休药期资料。兽药的休药期指的是从不给动物注射药物到许可这些动物屠宰或者制作动物产品(蛋和奶)的间隔时间。规定兽药的兽药期是为了避免或者减少供人类使用的动物性食品中有过量的兽药残留,保障食品的安全。在休药的这段时间,动物或者动物性食品当中存在毒理学的残留物能够得到逐渐消除,直到其残留量达到标准量。对兽药休药期的规定主要是依据规定动物体内的消除规律制定的,兽药在动物的体内的消除规律是给动物注射最长用药量以及最大剂量给药,在停止用药之后在不一样的时间对其进行屠宰,并对其体内残留的兽药量进行检测,知道采集的动物的所有组织内都检测不到药物的存在。休药期是根据不同的药物、不同的动物、给药途径、制剂方式而变化的。因此,在对动物体内的残留药物的消除规律进行研究的时候,一定要找到检测限量小于药物的残留限量的能够付诸实施的检测方法。
2.3制定并完善兽药残留的检测标准
药物的检测技术直接影响着食品的安全水平。所以,每个国家都建立了药物检测机构。在2002年,我国出台了《动物源性食品中兽药最高残留限量》,提出了100多种兽药在可使用动物组织的残留最高限量。然而,对这100多种兽药的残留检测标准却只有90多种,而且还没有建立完善的兽药残留检测方法。现在我国对动物体内的兽药残留的检测方法基本上都是高效液的相定量的检测方式,这种检测方法用时比较长、检测程序比较复杂,并不适应当今社会的要求。所以,我国一定要加大对快速高效药物检测方法的研究。当前国际上存在的快速筛选方法主要有基因芯片法、酶联免疫吸附法、PCR探针法、放射免疫法等,这些方法通常是在非实验室状况下对动物样品进行检测的方法,如果检验结果呈现的是阳性,就说明此动物的药物残留量不符合标准,是不允许这些产品上市的。当前还有许多的高效检测方法,它们属于定量检测方法,比如:高效液相色谱法、气相-质谱联用法、原子吸收光谱法、气相色谱法以及原子荧光光谱法等,这些检测方法需要使用很多大型的精密仪器。还有一类方法就是确认检测方法。这些方法在国内外贸易纠纷、政府检测等时间中使用频率比较高,这类方法一定要对动物体内的药物残留进行确认性的检测,该确认性检测主要是对其分子式、结构以及分子量的检测,这类检测方法是一般的实验室办不到的,只能在国家级的兽药安全评价中心进行。
3总结